Hemostasia e COVID-19: fisiopatologia, exames laboratoriais e terapia anticoagulante

Hemostasis and COVID-19: pathophysiology, laboratory tests and anticoagulant therapy

 

Anna Paula de Borba Batschauer1

Heric Witney Jovita2

1Doutora em Ciências Farmacêuticas (UFMG), docente na Universidade do Vale do Itajaí (Univali). Itajaí-SC, Brasil.
2Graduado em Biomedicina pela Universidade do Vale do Itajaí (Univali). Itajaí-SC, Brasil.

Instituição: Universidade do Vale do Itajaí (Univali). Itajaí-SC, Brasil.

Recebido em 01/08/2020
Artigo aprovado em 17/08/2020
DOI: 10.21877/2448-3877.20200008

INTRODUÇÃO

O SARS-CoV-2 é um dos membros pertencentes à família Coronaviridae e do grupo dos betacoronavírus do qual também fazem parte os vírus SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) e MERS (Middle East Respiratory Syndrome). O SARS-CoV-2 é o terceiro vírus, após o SARS e o MERS, a ser descrito como um agente zoo­nótico causador de doença respiratória em humanos pertencente à família dos coronavírus.(1) A doença, de caráter respiratório e agudo, provocada pelo SARS-CoV-2, foi denominada de Corona­virus Disease 2019 (COVID-19).(2)

Esta síndrome respiratória aguda, denominada como COVID-19, foi identificada inicialmente na cidade de Wuhan, província de Hubei, na China, em dezembro de 2019 e propagou-se por todos os continentes.(3) No Brasil, o maior problema de saúde pública declarado pelo Ministério da Saúde (MS), que atuou ao Centro de Operações de Emergência (COE) na elaboração de um plano de contingência, e em fevereiro de 2020, a infecção humana pelo novo COVID-19 foi declarada Emergência em Saúde Pública de Importância Nacional (ESPIN).(4)

Além dos achados clínicos e laboratoriais encontrados na COVID-19, alterações cardiovasculares e anormalidades nos parâmetros de coagulação também foram descritas na doença. Apesar dos fundamentos destas alterações não estarem totalmente esclarecidos, estudos recentes apresentam correlação entre elevações de marcadores de coagulação e o aumento do índice de letali­dade entre as pessoas com a COVID-19. A relação das alterações nos mecanismos de coagulação de pacientes com COVID-19 e o aumento dos índices de letalidade apontam para a ocorrência de eventos trombó­ticos como a coagulação intravas­cular disseminada (CIVD), trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP).(5-8)

Portanto, compreender a relação entre os mecanismos hemostáticos e a infecção pela COVID-19 torna-se de fundamental importância para auxiliar os profissionais de saúde nas condutas laboratoriais, clínicas e terapêuticas no monitoramento dos casos e melhores encaminhamentos.

 

Metodologia

 

O presente estudo trata-se de uma revisão da literatura onde foram consultadas as bases de dados SciELo (Scientific Eletronic Library Online), PubMed (National Library of Medicine), NCBI (National Center for Biotechnology Information) e Google Acadêmico por artigos com a temática envolvendo coagulação e a COVID-19. Para busca dos artigos foram utilizadas as seguintes terminologias: COVID-19; Coagulação (Coagulation); Trombose (Thrombosis); Dímero-D (D-Dimer); Anticoa­gulação (Anticoagulation). Os critérios aplicados para seleção dos artigos foram a disponibilidade nas bases de dados e a adequação de conteúdo à temática deste estudo. Foram excluídas as publicações que se repetiram em mais de uma base de dados.

 

Resultados e Discussão

 

A coagulopatia na COVID-19 é um evento frequentemente descrito na literatura recente e está associada a um estado de hipercoagulabilidade; entretanto, os processos moleculares associados à sua causa ainda permanecem desconhecidos e necessitam de maior investigação.(6) O mecanismo de coagulação é um processo que envolve a interação de três componentes-chave: células endoteliais, plaquetas e fatores de coagulação. Quadros infecciosos severos são capazes de provocar um super­estímulo com consumo dos fatores de coagulação, desencadeando uma coagulação intravascular disseminada. A CIVD em pacientes com COVID-19 está ligada ao aumento das taxas de mortalidade pela doença, e evidências apontam que pacientes infectados pelo vírus apresentaram anormalidades clínicas e laboratoriais na coagulação.(5,8,9)

Um quadro inflamatório agudo que pode evoluir para hipóxia e manifestações trombóticas tem sido descrito em alguns artigos. A trombose microvascular afeta principalmente pulmões, causando embolia pulmonar em até 30% dos casos, além de complicações renais e cardíacas, até falência múltipla dos órgãos nos casos mais severos.(10,11)

Os mecanismos envolvidos na ocorrência de estados de hipercoagulabilidade e CIVD em pacientes infec­tados pelo SARS-CoV-2 permanecem sendo estudados, entretanto, algumas hipóteses já são discutidas. Uma delas é a entrada do vírus nas células através dos receptores de angiotensina 2 (ACE2), altamente expressos nas células pulmonares, além de miocárdio e outras células endoteliais. A lesão destas células aumenta a resposta inflamatória, com liberação de mais citocinas e fator de necrose tumoral e consequente estímulo pró-coagulante.(13) Além disso, a ligação do vírus aos receptores ACE2 causa a ativação anormal do eixo renina-angio­tensina levando à adesão e agregação plaque­tária, aumentando o risco de tromboembo­lismo.(14)

A resposta imunológica inata aos processos infecciosos também pode estar ligada ao estado pró-coagu­lante da COVID-19. Devido ao compartilhamento de vias entre a resposta imunológica e a regulação da coagulação, a ação de determinados componentes das vias de resposta imunológica pode apresentar um papel pró-coagulante, como, por exemplo, fator tecidual.(15) É fundamental destacar a ocorrência do estado “tempestade de citocinas” (Cytokine storm) no processo inflamatório e de coagulação da COVID-19. Neste cenário, a liberação de inter­leu­cinas (IL) IL-1b, IL-6 e fator de necrose tumoral-a (TNF-a), entre outras moléculas de caráter inflamatório, aumentam a expressão de fator tecidual e fator de Von Willebrand em células endoteliais e macrófagos ativados nos tecidos atingidos, promovendo agregação plaquetária e desencadeando a cascata de coagulação. Além disso, as citocinas pró-inflamatórias desempenham um papel crítico na supressão dos mecanismos fisiológicos de anti­coagulação e fibrinólise, impedindo a regulação adequada da homeos­tasia na COVID-19.(16,17) Além dos fatores anteriormente citados, a formação de NETs (neutrophil extracellular traps) e DAMPs (damage-associated molecular patterns) pode estar envolvida na formação do papel pró-coagulante da COVID-19.(18) A formação de NETs, estruturas formadas por DNA e proteínas em forma de rede secretadas por neutró­filos durante processos inflamatórios, está associada ao início de processos trom­bóticos em artérias e veias.(19)

A enzima conversora de angiotensina humana2, que está expressa amplamente em células endoteliais, venosas, arteriais e células musculares lisas, foi identificada como receptor funcional para SARS-CoV-2, seguida de uma ativação anormal do sistema renina-angiotensina, inflamação do endotélio, podendo estar relacionada a alterações anormais da coagulação e sepse. A coagulopatia é um importante fator de risco para doença grave e morte em pacientes com COVID-19.(20)

Varga et al.(21) confirmam que a disfunção das células endoteliais interagindo com a inflamação na infecção viral indica um pior prognóstico em pacientes COVID-19 com coagulopatias.

Certamente a coagulação e a imunidade inata estão correlacionadas e interligadas porque compartilham vias comuns em resposta à invasão viral e lesão, como o fator tecidual, um importante desencadeador da coagulação com propriedades pró-coagulantes e pró-inflamatórias da resposta imune do hospedeiro.(15)

Imunotrombose é o termo citado por Thachil e Srivastava(22) quando, após a invasão do micro-organismo na circulação sanguínea, ocorre a lesão da parede vascular, e a trombina formada desempenha um papel central na ligação das vias de coagulação ao sistema imuno­lógico inato. A ligação entre os outros fatores de coagulação como, por exemplo, a calicreína-cininogênio, que está associada à produção de citocinas e à ação do sistema complemento, reforçando a relação entre a coagulação e o sistema imune inato.

Segundo Panigada et al.,(23) o estado inflamatório grave secundário à COVID-19 leva a uma grave desordem da hemostasia, que foi recentemente descrita como um estado de CIVD, uma importante coagulopatia de consumo, definida como diminuição da contagem de plaquetas, aumento dos produtos de degradação da fibrina, como Dímero-D, bem como baixo fibrinogênio.

A Sociedade Internacional de Trombose e Hemos­tasia (ISTH)(24) propõe orientações para o manejo das coagulo­patias na COVID-19, fornecendo uma estratifi­cação de risco na admissão para um paciente infectado com base em parâmetros laboratoriais disponíveis. Um dos achados laboratoriais mais comuns observados em pacientes com COVID-19 que necessitam de hospita­lização tem sido o aumento de Dímero-D. Os mais idosos e com comor­bidades tendem a ter um Dímero-D mais alto, sendo os mais propensos a morrer de infecção por COVID-19. Devido a um alto volume de pacientes nos hospitais, medidas de estratificação de risco seriam claramente úteis.

A COVID-19 pode apresentar um perfil hematológico com contagem diminuída de plaquetas. Estudos com pacientes diagnosticados com a doença demonstram que a trombocitopenia encontrada nos pacientes esteve associada a casos mais severos e pior prognóstico, bem como o aumento da probabilidade do desenvolvimento da forma grave da doença e maior letalidade.(25-27)

Embora os autores anteriores apontem no sentido de demonstrar a relação entre contagem de plaquetas e prognóstico da COVID-19, Wang et al.,(28) em um estudo com 138 pacientes, não encontraram variação significante na contagem de plaquetas entre pacientes com COVID-19 que não necessitaram de admissão em UTI daqueles que foram admitidos em UTI. No mesmo sentido, Young et al.(29) descrevem contagens de plaquetas similares entre pacientes que necessitaram de internação e oxigênio suplementar e aqueles que não necessitaram de oxigênio suplementar, entretanto, o estudo não realizou análise estatística deste parâmetro.

A avaliação clínica da presença de trombo­embo­lismo venoso (TEV), associação de trombose venosa profunda  em conjunto com embolia pulmonar, foi realizada em pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19. Os resultados confirmaram a presença de TEV nos pacientes com a doença, onde o grupo positivo para TEV apresentou índice maior de óbitos em relação ao grupo que não desenvolveu TEV. Além do índice de letalidade aumentado, o grupo de pacientes positivos para TEV apresentou resultados com tempo de tromboplastina ativada (APTT) elevados em relação ao grupo não TVP, diminuição da contagem de linfó­citos e aumento sérico dos níveis de Dímero-D.(30) O mesmo perfil nos testes de coagulação foi encontrado por Tang et al.,(8) cujo estudo, além de resultados elevados da dosagem de produtos de degradação de fibrina (PDF), encontrou forte correlação entre o aumento de Dímero-D plas­mático e o pior prognóstico da doença, com o grupo de não sobreviventes apresentando a média das dosagens de Dímero-D acima da média do grupo de sobreviventes.

A avaliação dos níveis de Dímero-D aponta este como um marcador com forte valor preditivo positivo para um pior prognóstico da doença. Um estudo sugere que, utilizando-se o valor de 2,0 µg/mL como ponto de corte, o teste pode apresentar sensibilidade de 92,3% e espe­cificidade de 83,3% para predizer o índice de letalidade de pacientes com COVID-19.(31)

Em um estudo hemostático com 24 pacientes em terapia intensiva em decorrência da COVID-19, foram observados um estado de hipercoagulabilidade através da tromboelastografia (TEG), plaquetas com contagem normal ou elevada, tempo de protrombina (TP) e tempo de trom­boplastina parcial ativa (TTPa) próximos ao normal, porém o fibrinogênio apresentou-se elevado e o Dímero-D muito elevado. Além disso, a proteína C ativada, o Fator VIII e Fator de Von Willebrand e marcadores pró-coagulantes apresentaram níveis elevados, enquanto que o marcador de anticoagulação natural antitrombina (ATIII) estava diminuído.(23) Estes achados podem explicar a ocorrência de TEV e o suporte anticoagulante como profilaxia antitrom­bótica no tratamento da COVID-19.

Hemostasia anormal também foi observada no perfil desses pacientes, com aumento do Dímero-D em mais de 70% deles, além de parâmetros com prolongamento mínimo como tempo de protrombina (TP) e leve redução na contagem de plaquetas (>100.000/mm3), mas com aumento acentuado dos níveis de fibrinogênio e ausência de esquistócitos, sem presença de sangramentos.(22)

A terapia anticoagulante com heparina de baixo peso molecular (HBPM) deve ser considerada em todos os casos de COVID-19, inclusive os não críticos, apesar das contraindicações devido a possíveis sangramentos associados à plaquetopenia. Têm sido descritas propriedades anti-inflamatórias da heparina, sendo benéfica nas infecções pelo SARS-CoV-2, onde as citocinas pró-inflamatórias estão significativamente elevadas, além de uma evolução com melhor prognóstico e diminuição da mortalidade como uso de HBPM.(8,24)

Tang et al. utilizaram o sistema de score proposto pela ISTH, no qual a coleta dos dados dos exames labora­toriais, como tempo de pro­trombina, contagem de plaque­tas, Dímero-D, além da observação clínica de falência dos órgãos, foram utilizados para observar grupos com terapia anticoagulante durante sete dias ou mais e grupos com menos de sete dias de anticoagulação com heparina. Os resultados mostraram uma significativa redução da mortalidade no grupo com maior tempo de terapia anticoagu­lante.(8)

A tromboprofilaxia padrão utiliza HBPM ou heparina não fracionada (HNF). Porém, na COVID-19, a prevalência de eventos trombóticos é extraordinariamente alta, necessitando de uma tromboprofilaxia mais agressiva usando HBPM ou HNF de forma mais prolongada e doses individualizadas, principalmente em pacientes com múltiplos fatores de risco como obesidade, diabetes e câncer.(13)

Panigada et al. concluem que o estado de hiper­coagulabilidade associado ao achado clínico de embo­lia pulmonar e trombose venosa profunda, observados em alguns pacientes com COVID-19, necessitam profilaxia antitrombótica com HBPM ou HNF. A escalada das doses da profilaxia até o tratamento necessita considerar a relação risco/benefício até que os ensaios clínicos informem aos médicos para a tomada de decisão.(23)

Estudos propõem a HBPM como a melhor alternativa para pacientes graves com COVID-19 que apresentam o Dímero-D elevado. Nas coagulopatias induzidas por sepse, foi observado um melhor prognóstico e menor mortalidade nestes casos.(8,11,24)

 

Conclusão

 

Conclui-se que, embora os mecanismos específicos ainda não estejam claros, a infecção pelo SARS-CoV-2 obviamente envolve processos potencialmente deletérios na coagulação e inflamação.(20) Pacientes com COVID-19 apresentam um quadro de hipercoagulabilidade, associada à infecção severa, evoluindo para EP e/ou TVP, e alguns casos mais graves de CIVD. Os exames que avaliaram a hemostasia e se apresentaram elevados foram principalmente Dímero-D, TP e fibrinogênio, e alguns casos mais graves tiveram a contagem de plaquetas diminuída como conse­quência da CIVD. A terapia anti­coa­gulante com HBPM foi a melhor alternativa terapêutica em todos os grupos e em fases iniciais como profilaxia, devido às suas propriedades anti-inflamatórias, e, nas fases mais críticas, determinando um melhor prognóstico e menor leta­lidade.

É fundamental ressaltar que o Dímero-D foi o resultado que apresentou melhor concordância com o prognóstico dos pacientes infectados, revelando-se como um marcador de valor preditivo positivo para prescrição de profilaxia com altas dosagens de heparina. Há, portanto, uma quebra de paradigma, pois o Dímero-D é utilizado como marcador de valor preditivo negativo na exclusão de eventos trombóticos.

 

 

Abstract

COVID-19 pandemic is an emergency in current society, affecting the countries and their populations at different levels, as well as a threat to health systems around the world. Understanding the relationship between the pathophysiological mechanisms in SARS-CoV-2 infection and the coagulation system has become an important tool for researchers and healthcare workers worldwide so that effective strategies can be designed and followed for the recovery of patients affected by the disease. This article is characterized as a review on homeostasis in COVID-19 through research and analysis in electronic databases. It was observed that the occurrence of thrombotic events and changes in coagulation parameters in patients with COVID-19 has been described in several studies, and the use of anticoagulant drugs is already an alternative to reduce the lethality of the virus in certain cases. Also, D-Dimer appears as a marker of disease prognosis, suggesting the link between the hypercoagulable state of the disease, resulting from acute inflammation, and its lethality rate.

 

Keywords

COVID-19; coagulation; disseminated intravascular coagulation; anticoagulant, D-Dimer

 

 

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Correspondência

Anna Paula de Borba Batschauer

Laboratório Batschauer Ltda

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