Tuberculose pulmonar e extrapulmonar em pacientes com AIDS sob uso da Terapia Antirretroviral (TARV) de terceira linha
Pulmonary and extrapulmonary tuberculosis in AIDS patients using third-line antiretroviral therapy (ART)
Juliana Rodrigues Froes1
Luana Perpétua Tobias Deus Ajude1
Maria Fernanda Silva Barbosa1
Bruna Ferreira Alves1
Hellen de Fátima Aranão1
Adriana Antônia da Cruz Furini2
1Acadêmico de Medicina – Centro Universitário de Rio Preto – UNIRP. São José do Rio Preto-SP, Brasil.
2Professora Doutora. Centro Universitário de Rio Preto – UNIRP. São José do Rio Preto-SP, Brasil.
Instituição: Centro Universitário de Rio Preto – UNIRP. São José do Rio Preto-SP, Brasil.
Recebido em 19/12/2019
Aprovado em 19/10/2020
DOI: 10.21877/2448-3877.202100944
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida(AIDS) caracteriza-se como um importante problema de saúde pública devido às morbidades infecciosas e não infecciosas causadas pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (do inglês HIV), quanto pelas reações adversas decorrentes da terapia antirretroviral (TARV) e cepas resistentes do vírus.(1) Outro contexto importante é a casuística brasileira (2007 a 2018) com 169.932 (68,6%) casos em homens e 77.812 (31,4%) em mulheres. Do total de casos notificados, 50% são concentrados no estado de São Paulo. Dados apresentados pela UNAIDS (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS) estima que existam mais de 600 mil portadores do HIV no país.(2)
As doenças oportunistas clássicas na história inicial da AIDS vêm diminuindo consideravelmente, em especial nos pacientes em uso da terapia antirretroviral (TARV), que se caracteriza como fator importante na sobrevida dos pacientes.(3) Entretanto, diversos fatores podem propiciar o aumento da carga viral e declínio da contagem dos linfócitos TCD4 (LTCD4) e facilitar a prevalência de morbidades.(4,5)
Dentre as doenças oportunistas em indivíduos com AIDS, as principais são a tuberculose (TB), hepatite B, hepatite C e infecções sexualmente transmissíveis como a sífilis e o papiloma vírus humano.(6) A tuberculose tem sido a principal causa de mortalidade nestes pacientes.(7) Em 2017, em escala global, aproximadamente 10 milhões de pessoas desenvolveram TB, sendo que aproximadamente 9% em casos com HIV.(8) Das 35 milhões de pessoas com HIV no mundo, pelo menos 1/3 apresenta infecção pelo complexo Mycobacterium tuberculosis e, no Brasil, 120 mil pessoas apresentam a coinfecção.(9)
Desde 1993, a OMS estabelece a TB como condição definidora da AIDS nos pacientes com HIV-1, e os níveis de LTCD4+ abaixo de 200 células/mm3 são considerados críticos para o desenvolvimento da doença micobacteriana.(10,11) De forma clássica, a infecção pode ser desenvolvida na forma pulmonar, entretanto, em pacientes imunocomprometidos existe risco maior de formas extrapulmonares e miliares, não somente pela doença, mas também pela síndrome da reconstituição imune.(4,12,13) Embora ambas as formas apresentem sintomas semelhantes, a TB disseminada envolve outros sistemas, como peritônio, rins e a forma mais crítica, miliar, o que dificulta o diagnóstico e tratamento, delineando um quadro mais grave ao paciente.(4)
Pacientes portadores da AIDS, devido às condições do seu sistema imunológico, ficam suscetíveis também a infecções causadas por micobactérias de crescimento rápido, as micobactérias não tuberculosas (do inglês, MOTT), que causam sintomatologia semelhante ao complexo M. tuberculosis, causando infecção pulmonar, e, em casos mais críticos, a forma extrapulmonar também pode ser observada.(14) O objetivo desse estudo consistiu em realizar levantamento retrospectivo da taxa de tuberculose em indivíduos com AIDS que utilizavam a terceira linha de tratamento e tempo de diagnóstico do HIV.
MATERIAL E MÉTODOS
Foi realizada uma análise retrospectiva de prontuários médicos de pacientes diagnosticados com HIV, admitidos no Ambulatório de Especialidades Médicas do Hospital de Base de São José do Rio Preto, São Paulo – Brasil. Foram inclusos nesse estudo prontuários de trezentos pacientes acima de 18 anos de idade, compreendidos entre intervalos de diagnóstico menor que cinco anos (100/300), de cinco até 15 anos (200/300) e acima de 15 anos de síndrome (300/300). Os pacientes estavam em uso da terceira linha de tratamento antirretroviral com esquemas variáveis de uso de abacavir, atazanavir, darunavir, dolutegravir, efavirenz, enfuvirtida, etravirina, fosamprenavir, lamivudina, lopinavir, maraviroc, raltegravir, ritonavir, tenofovir, tipranvair e zidovudina.
Os itens avaliados nesse estudo foram: desenvolvimento de tuberculose e tipo, tempo de terapia antirretroviral, contagem de LTCD4+ (cel/mm3), carga viral (cópias/mL) com a data mais próxima ao diagnóstico da TB e desenvolvimento de comorbidades metabólicas. Para determinar a significância estatística foi utilizado o teste do qui-quadrado (c2) pelo do programa estatístico Bioestat versão 5.0. O nível de significância adotado foi de 5%. O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, CEP/ Famerp com parecer 2.674.004 de 10 de maio de 2018, e está de acordo com a resolução do CNS 466/12.
RESULTADOS
A contagem de LTCD4+ e carga viral foram analisadas de acordo com a data mais próxima do diagnóstico de tuberculose, visto que os exames foram solicitados após suspeita clínica e/ou diagnóstico. Segundo análise, 17/300 pacientes acima de cinco anos de diagnóstico de HIV desenvolveram coinfecção tuberculose nas formas pulmonar e extrapulmonar.
No período de 5 a 15 anos de AIDS, 7% dos pacientes (7/100) desenvolveram tuberculose pulmonar e um paciente a neurotuberculose. No grupo de pacientes com tempo superior a 15 anos de diagnóstico, foram reportados 7% (7/100) da forma pulmonar da TB, e dois casos de TB extrapulmonar (miliar e abdominal). Não foram encontrados resultados significantes quanto à prevalência de tuberculose de acordo com o tempo de terapia antirretroviral (TARV), (Odds ratio 0,8972. IC 0,3249-2,37) conforme demonstrado na Tabela 1.
A neurotuberculose reportada em um paciente com tempo de diagnóstico entre 5 e 15 anos foi estabelecida com carga viral detectável (57 cópias/mL) e 184 cel/mm3 de LTCD4+, sem nenhuma morbidade relacionada. Nos outros pacientes deste grupo com TB pulmonar e AIDS, a manifestação foi pulmonar com níveis de LTCD4+ entre 157 e 767 cel/mm3, e apenas para um paciente com carga viral detectável (54 cópias/mL) e psicose orgânica.
Para o grupo de cem pacientes analisados com tempo de diagnóstico do HIV superior a 15 anos foram reportados sete casos de TB pulmonar, um miliar e um abdominal. As formas extrapulmonares, abdominal e miliar, se manifestaram respectivamente com carga viral de 120 cópias/mL e indetectável, e índices de LTCD4+ acima de 420 cel/mm3. Nestes pacientes foram reportados hipotireoidismo (TB abdominal) e hiperlipidemia mista (TB miliar), conforme dados pormenorizados na Tabela 2.
Neste estudo, também foram coletadas informações quanto ao desenvolvimento de morbidades não infecciosas nestes pacientes. Foram observadas: hiperlipidemia mista, psicose orgânica e hipotireoidismo. Do grupo de pacientes com tempo de diagnóstico entre 5 e 15 anos, 12,5% apresentaram hiperlipidemia mista e naqueles com tempo superior a 15 anos apresentaram 33,33%. Para a psicose orgânica a taxa de foi de 12,5% para aqueles com diagnóstico entre 5 anos e 15 anos, e também 5,88% e hipotireoidismo.
DISCUSSÃO
A prevalência de tuberculose nos pacientes com AIDS foi no grupo de uso da TARV há mais de cinco anos. De fato estes resultados corroboram com descritos previamente na literatura. A ocorrência da TB em pacientes com tempo superior a cinco anos de diagnóstico pode ser devido ao longo tempo de tratamento, das condições de imunossupressão, carga viral, associados a possíveis falhas na adesão à TARV, cepas resistentes de vírus e síndrome da reconstituição imune.(8)
A presença de tuberculose foi descrita em 5,6% dos prontuários avaliados neste estudo, casuística inferior à descrita para o município de São José do Rio Preto (1998 a 2006) no qual foram notificados 1.457 casos novos de tuberculose e 21% eram de pacientes coinfectados pelo vírus HIV.(1) A diminuição das manifestações da TB pode ser decorrente do uso da TARV que acarretaram nestes pacientes melhora imunológica, dado que 70,59% apresentaram níveis de LTCD4+ acima de 200 . Por outro lado, a diminuição do número de casos pode ser por subnotificação e subdiagnóstico de casos de TB.(10) Segundo dados da Organização Pan-Americana de Saúde, das 10 milhões de pessoas que ficaram doentes com TB em 2017, apenas 6,4 milhões foram notificados.(10,15)
Um estudo realizado em São José do Rio Preto com quinhentos pacientes coinfectados com tempo de TARV superior a 13 anos relatou maiores chances do desenvolvimento de TB pulmonar em pacientes com LCTD4+ <200 cel/mm3, entretanto foi evidenciado a ocorrência de TB em diversos níveis de LTCD4+.(16) Em Salvador, dados do período de 2000 a 2012, com 332 pacientes com o objetivo de avaliar a contagem destas células em pacientes com coinfecção antes e durante a TARV, demonstraram que houve desenvolvimento de TB pulmonar em pacientes com média de aproximadamente 400 cel/mm3.(15) A ocorrência da TB verificada nos resultados deste estudo também foi variável em relação aos níveis destas células de defesa com contagem mínima de 104 cel/mm3 a 868 cel/mm3 sem significância estatística.
Nesse estudo, os pacientes coinfectados por TB na forma pulmonar representam 82,35% do número de casos positivos para a doença. Esta forma pulmonar da doença é a mais comum, tanto em imunocompetentes como em pacientes imunocomprometidos, principalmente naqueles em que são observados níveis de LTCD4+ >200 . A contagem <200 cel/mm3 observada em alguns pacientes TB pulmonar positivos torna-se um fator de alarme, já que é um fator de risco para o desenvolvimento de outras formas da TB. A carga viral detectável em 21,42% (3/14) dos casos pode ser atribuída a coinfecção por TB e o estímulo gerado sobre a carga viral, como também a intercorrências com a TARV, como a resistência do vírus aos medicamentos.(17)
O surgimento de morbidades durante a terapia com TARV em pacientes do estudo, como hiperlipidemia mista, hipotireoidismo e psicose orgânica pode ser atribuído como efeitos adversos causados pelos antirretrovirais ou como fator de predisposição do próprio vírus e até mesmo por reação de reconstituição imunológica no caso do hipotireoidismo. Tal condição pode ocorrer porque algumas classes de medicamentos possuem a capacidade de causar desequilíbrio metabólico.(19)
A explicação mais aceita seria a justificativa dos casos de hiperlipidemia mista, relatadas com o uso de inibidores de protease como o fosamprenavir, atazanavir, darunavir. Estes medicamentos restringem etapas importantes do metabolismo humano, inibindo a ação da CRBP-1 e se unem a LRP, resultando em hiperlipidemia, alterações metabólicas e doença cardiovascular em pacientes com AIDS. Outro fato seria pelo uso da zidovudina, inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa, que pode acarretar em hipotireoidismo.(20) As alterações neurológicas compreendidas pelo HIV e os distúrbios de comportamento, como psicoses, podem ser decorrentes do uso de efavirenz.(21)
O desenvolvimento das formas de TB extrapulmonar em pacientes com AIDS é uma condição que aumenta o risco de desenvolvimento de qualquer forma de TB em vinte vezes mais comparado a pacientes soronegativos. Em pacientes coinfectados é observado o percentual de desenvolvimento das formas extrapulmonares em 60% dos casos, ocorrendo com maior frequência no órgão geniturinário, meninges, pleura, linfonodos, abdome, pele, articulações e ossos, corroborando com os dois sítios de infecção observados nos prontuários desses pacientes. Os casos reportados neste estudo geram preocupação visto que a neurotuberculose, TB abdominal e miliar são consideradas graves e de diagnóstico mais complicado devido à necessidade de confirmação microbiológica e recursos de saúde escassos, gerando desconfiança quanto ao número real de pacientes notificados.(22-24)
A neurotuberculose é uma das formas mais graves de complicação da doença na AIDS, sendo a resistência a múltiplas drogas micobacterianas também um agravante.(25) Os riscos de se adquirir esta forma em pacientes soropositivos é dez vezes maior do que em imunocompetentes soronegativos para o HIV, e o índice de mortalidade pode exceder 50%, o que pode ser justificado pela demora no diagnóstico. Um dos prontuários dos pacientes do estudo (1/8) que fazem tratamento há mais de cinco anos apresentou positividade para esse tipo de evolução da doença.(25,26)
A tuberculose abdominal ou intestinal em pacientes com tempo superior a 15 anos de diagnóstico compreende um caso positivo (1/9) deste levantamento. Esta forma de manifestação da TB pode ser decorrente do direcionamento e atraso do diagnóstico e dificuldade de diagnóstico diferencial, devido aos seus sintomas e pela condição de imunocomprometimento.(27) A idade também é fator relacionado, sendo relatada em outros estudos a predominância em adultos jovens (29-57 anos) da associação TB abdominal/AIDS,(26) fato que corrobora com os resultados reportados para este paciente, com carga viral de 120 cópias/mL (descompensação terapêutica) e idade de 43 anos (dados não mostrados).
Em relação à descrição da forma miliar da doença, a contagem de LTCD4+ de 422 e carga viral indetectável são fatores que minimizam a possibilidade de ocorrência da forma miliar, assemelhando-se a pacientes imunocompetentes.(28) O desenvolvimento dessa forma corresponde de 1% a 2% dos globais de TB, sendo comum em pacientes imunocomprometidos que apresentam taxas de LTCD4+ <200 cel/mm3,(29) diferente da situação observada no paciente desse estudo. Possíveis hipóteses que configurariam uma versão clínica para o diagnóstico de TB miliar nele seriam o desenvolvimento inicial de uma Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune e outros fatores que possam não estar reportados nos prontuários.(30) Esta síndrome caracteriza-se por um aumento repentino nas células de defesa recorrente ao tratamento e uma resposta imune exacerbada, reagindo contra coinfecções ativas e em estado de latência, trazendo à tona a sintomatologia de acordo com cada infecção, e possível evolução para lesão tecidual.(30) Além do caso positivo para TB miliar, os quatro pacientes observados com níveis de LTCD4+ <200 cel/mm3, conforme demonstrado em nossos resultados, inclusive um deles com carga viral detectável, são considerados pacientes de risco, já que são critérios que demonstram falhas em TARV e predispõem o possível desenvolvimento de TB extrapulmonar.(30)
CONCLUSÃO
A casuística de 5,66% de coinfecção AIDS/TB reportada é menor em comparação com dados prévios da literatura demonstrando a eficácia da TARV e melhor acompanhamento destes pacientes ao longo da história da AIDS.
O tempo de diagnóstico em pacientes coinfectados demonstrou que pacientes com tempo de tratamento acima de cinco anos possuem maior chance de desenvolverem TB, principalmente pulmonar (4,66%); entretanto, casos extrapulmonares também podem ocorrer, devido ao status imunológico dos pacientes. Essas formas de evolução da doença encontradas nesse estudo corroboram com as mais comuns de ocorrerem em pacientes HIV-TB.
Abstract
Objective: This study consisted of a retrospective survey of the prevalence of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis in individuals with AIDS using third-line antiretrovirals. Methods: We included in this study medical records of three handred patients over 18 years of age, comprised between intervals of HIV diagnosis. Results: Seventeen patients over five years of diagnosis developed pulmonary and extrapulmonary tuberculosis. Within 5 to 15 years 7% of the patients developed pulmonary tuberculosis and one patient neurotuberculosis. Of the patients with a diagnosis of more than 15 years, 7% had pulmonary form, and two cases of extrapulmonary TB (miliary and abdominal). The non-infectious morbidities observed were Mixed Hyperlipidemia 23.52%, Hypothyroidism 11.76% and Organic Psychosis 5.88%. Conclusion: The results of this survey indicate a reduction in tuberculosis cases in AIDS patients in this municipality, a fact that may be due to ART adherence and immunological status.
Keywords
HIV; coinfection; tuberculosis
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Correspondência
Juliana Rodrigues Froes
Rua Ivete Gabriel Atique, 45 – Vila Maria
São José do Rio Preto-SP, Brasil