Prediabetes or intermediate hyperglycemia: history, criteria, variability, controversies, and updates

 

Liana Signorini^1,2, Christiane Mayrhofer Grocoske de Lima¹, Waldemar Volanski², Ademir Luiz do Prado^1,3, Glaucio Valdameri¹, Mauren Isfer Anghebem^1,4, Vivian Rotuno Moure¹, Marcel Henrique Marcondes Sari¹, Geraldo Picheth¹, Fabiane Gomes de Moraes Rego¹

 

¹ Universidade Federal do Paraná, Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas. Curitiba, PR, Brasil.

² Secretaria de Saúde de Curitiba, Laboratório Municipal. Curitiba, PR, Brasil.

³ Instituto Federal do Paraná, Departamento de Ciência da Computação. Colombo, PR, Brasil.

⁴ Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Escola de Medicina e Ciências da Vida. Curitiba, PR, Brasil.

 

Recebido em 21/10/2025

Aprovado em 21/01/2026

DOI: 10.21877/2448-3877.202600273.pt

 

INTRODUÇÃO

 

O conceito de pré-diabetes tem seu primórdio no final da década de 1970, buscando caracterizar indivíduos que não atingiam os critérios diagnósticos para o diabetes mellitus (DM), mas também não se enquadravam como “normais” ou de baixo risco para esta patologia.^(1,2)

A evolução nos critérios diagnósticos para o DM, que inicialmente utilizavam como marcadores a glicemia de jejum (GJ ou FG, fasting glycemia) e o teste de tolerância à glicose via oral (TTGO ou OGTT, oral glucose tolerance test), propiciou o estabelecimento dos conceitos de “glicemia de jejum alterada” (IFG, impaired fasting glycemia) e intolerância à glicose (IGT, impaired glucose tolerance).^(3,4) Posteriormente, se juntou a estes ensaios a determinação da hemoglobina glicada fração A1c, HbA1c.⁽⁵⁾

O pré-diabetes é caracterizado por parâmetros laboratoriais associados à concentração da glicose no sangue/plasma como a GJ , a HbA1c ou a glicemia determinada 1 ou 2 horas após sobrecarga com 75g de glicose no teste de tolerância à glicose via oral, TTGO-1h ou TTGO-2h. O pré-diabetes está associado ao risco aumentado de várias patologias com ênfase no DM tipo 2 (DM2), doença cardiovascular e derrame. O termo pré-diabetes também é reportado frequentemente como “hiperglicemia intermediária” e menos comumente como os sinônimos descritos na Figura 1,^(6-8) a qual mostra as principais características que sustentam o conceito do pré-diabetes, assim como sinônimos que foram utilizados ao longo dos anos para esta categoria.

Do ponto de vista clínico, indivíduos classificados como pré-diabéticos apresentam maior risco não apenas de progressão para DM2, com taxas médias anuais de 5% a 10%, mas também de doenças cardiovasculares, doença hepática gordurosa não alcoólica, nefropatia incipiente e retinopatia em estágios iniciais.^(9,10) A heterogeneidade desse grupo, associada à influência de variabilidades analíticas e biológicas, reforça o desafio de estabelecer critérios diagnósticos robustos e comparáveis.⁽¹¹⁾

Neste contexto, a presente revisão integrativa tem por objetivo sintetizar a evolução histórica e os critérios atuais para o diagnóstico do pré-diabetes, discutir as vantagens e limitações dos biomarcadores empregados, explorar o impacto das variabilidades biológicas e analíticas na prevalência e, por fim, apresentar as principais complicações associadas, com ênfase nas recentes recomendações. A pesquisa foi realizada em bases de dados de literatura médica, como Medline, Lilacs, Scopus, entre outras, sem limitação cronológica, utilizando os seguintes descritores, em inglês e português: glicemia, pré-diabetes, hiperglicemia intermediária, variabilidade analítica, variabilidade biológica, diagnóstico do pré-diabetes, prevalência de pré-diabetes, tratamento do pré-diabetes.

 

 

Figura 1

Principais características do pré-diabetes.

TTGO: Teste de tolerância à glicose via oral.

Fonte: Autores.

 

DEFINIÇÕES DO PRÉ-DIABETES

 

O conceito de pré-diabetes vem sendo construído ao longo das últimas cinco décadas, com evolução contínua, sendo agregadas de forma perene as diferentes descobertas epidemiológicas, metabólicas, moleculares e laboratoriais na caracterização deste grupo.^(2,12,13)

• O pré-diabetes caracteriza a elevação da glicose acima da referência “normal”, porém abaixo dos critérios para estabelecer o diagnóstico do diabetes.⁽⁷⁾
• Pré-diabetes ou hiperglicemia intermediária são termos utilizados para descrever a alteração da tolerância à glicose ou a glicemia de jejum alterada.⁽⁷⁾
• Indivíduos com pré-diabetes apresentam maior risco para desenvolver DM2, doença cardiovascular e derrame.⁽⁷⁾
• O pré-diabetes caracteriza pessoas com hiperglicemia leve, que não preenchem critérios para o diabetes, caracterizado pela disglicemia leve que ocorre na glicemia de jejum alterada (IFG) ou na situação em que há hiperglicemia leve após o TTGO, designado intolerância à glicose (IGT), sem preencher os critérios para o diabetes.⁽⁸⁾
• Pré-diabetes é um estado intermediário da hiperglicemia com parâmetros glicêmicos acima do normal, mas abaixo dos critérios para diabetes.⁽¹⁴⁾

 

A Tabela 1 resume um histórico da evolução do conceito de pré-diabetes em seus principais eventos.

 

CRITÉRIOS LABORATORIAIS PARA CARACTERIZAÇÃO DO PRÉ-DIABETES

 

As diretrizes publicadas por diferentes sociedades científicas que definem critérios para o diagnóstico do pré-diabetes apresentam divergências relevantes. A Tabela 2 apresenta os critérios diagnósticos para caracterização do pré-diabetes adotados por diretrizes internacionais, destacando que a Organização Mundial da Saúde (WHO – World Health Organization) prefere o termo “hiperglicemia intermediária” a “pré-diabetes”.

Tabela 1

Cronologia dos principais eventos associados ao conceito de pré-diabetes.

Ano	Comentários	Ref
1970	Termo utilizado para identificar desregulação da glicose	(12)
1979	NDDG: Utiliza o termo pré-diabetes para designar “intolerância à glicose” (IGT) definida pela glicemia TTGO-2h entre 140 mg/dL e 199 mg/dL	(15)
1997 1998	ADA, WHO: A definição de “intolerância parcial à glicose em jejum” (IFG) foi aceita por estas entidades com base na glicemia de jejum entre 110 mg/dL e 125 mg/dL	(16,17)
2003	ADA: Novo critério para IFG com ampliação da faixa para 100 mg/dL a 125 mg/dL	(3)
2009	IEC: Recomenda a definição de pré-diabetes com HbA1c (6,0% a 6,4%)	(5)
2010	ADA, WHO: Introdução da HbA1c na definição do pré-diabetes	(18,19)
2025	ADA, SBD: introdução da glicemia 1h no TTGO (TTGO-1h) com sobrecarga de 75 g de glicose no critério diagnóstico adicional (155 mg/dL a 208 mg/dL)	(8)

ADA, American Diabetes Association (Sociedade Americana de Diabetes); HbA1c, hemoglobina glicada fração A1c; IEC, International Expert Committee (Comitê composto por membros da ADA, da European Association for the Study of Diabetes, e da International Diabetes Federation – IDF); IFG, impaired fasting glycemia (glicemia de jejum alterada); IGT, impaired glucose tolerance (intolerância à glicose); NDDG, National Diabetes Data Group (Grupo Nacional de Estudo sobre Diabetes); SBD, Sociedade Brasileira de Diabetes; TTGO, teste de tolerância à glicose via oral com dose de 75g de glicose; WHO, World Health Organization (OMS, Organização Mundial da Saúde).

Tabela 2

Critérios diagnósticos para pré-diabetes em diferentes diretrizes.

Biomarcadores	SBD	ADA KDA	DCCPG	NICE	WHO	IDF
Ano	2025	2025	2018	2012	2006	2025
GJ, mg/dL	100 a 125	100 a 125	110 a 125	110 a 125	110 a 125	110 a 125
HbA1c, %	5,7 a 6,4	5,7 a 6,4	6,0 a 6,9	6,0 a 6,4	6,1 a 6,9	5,7 a 6,4
TTGO-1h 75g, mg/dL	155 a 208	–	–	–	–	–
TTGO-2h 75g, mg/dL	140 a 199	140 a 199	140 a 199	140 a 199	140 a 199	140 a 199

Apenas um dos biomarcadores dentro dos critérios caracteriza o pré-diabetes. SBD, Sociedade Brasileira de Diabetes – Brasil⁽⁸⁾; ADA, American Diabetes Association – Estados Unidos da América⁽¹³⁾; KDA, Korean Diabetes Association⁽²⁰⁾; DCCPG, Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines – Canadá⁽²¹⁾; NICE, National Institute for Health and Care Excellence – Reino Unido^(22,23); WHO, World Health Organization – Global⁽²⁴⁾; IDF, International Diabetes Federation – Global⁽⁷⁾; GJ, glicemia de jejum; HbA1c, hemoglobina glicada fração A1c; TTGO, teste de tolerância à glicose via oral com sobrecarga de 75 g.

Fonte: Adaptado de Davidson MB⁽²²⁾.

 

BIOMARCADORES PARA A CARACTERIZAÇÃO DO PRÉ-DIABETES

 

Como citado anteriormente, os biomarcadores utilizados na caracterização do pré-diabetes adotados pelas principais diretrizes são:

• Glicemia de jejum: útil na caracterização da intolerância à glicose em jejum (IFG) ou glicemia de jejum alterada;
• Glicemia 1 hora após administração de dose padrão oral de glicose, usualmente 75 g: útil na caracterização da intolerância à glicose (IGT);
• Glicemia 2 horas após administração de dose padrão oral de glicose, usualmente 75 g: útil na caracterização da intolerância à glicose (IGT);
• Hemoglobina glicada fração A1c (HbA1c).

 

Dentre os biomarcadores empregados na caracterização do diabetes e do pré-diabetes, o TTGO é o procedimento laboratorial de uso mais antigo, com cerca de um século de aplicação. Ao longo desse período, este exame passou por sucessivas revisões nos tempos de coleta, na dose de glicose administrada e na interpretação dos resultados obtidos.⁽²⁵⁾ A HbA1c, o último parâmetro incorporado ao diagnóstico do pré-diabetes, foi possível somente após a padronização da metodologia.⁽²⁶⁾

A combinação da GJ e HbA1c é apontada como mais sensível e específica como ferramenta de triagem na identificação do diabetes e pré-diabetes em estágios iniciais.^(27,28) A utilização da GJ e da HbA1c combinadas na triagem para o pré-diabetes fornece os benefícios dos testes individuais e reduz os riscos de desvios (bias) sistemáticos inerentes à utilização da HbA1c isoladamente.⁽²⁹⁾ Todavia, as principais diretrizes não sugerem formalmente a utilização combinada dos biomarcadores como estratégia universal de triagem, mantendo recomendações baseadas em parâmetros individuais, conforme já demonstrado na Tabela 2.

Biomarcadores do estado glicêmico como a frutosamina, albumina glicada e 1,5-anidroglucitol não são recomendados nas diretrizes atuais para estabelecer o diagnóstico de pré-diabetes.^(6,8)

Embora a glicemia capilar realizada com punção na ponta do dedo possa ser utilizada em contextos de triagem e em estudos populacionais, sobretudo quando o acesso a métodos laboratoriais é limitado, ela não substitui a glicemia plasmática obtida por via venosa.⁽³⁰⁾ Os glicosímetros, embora amplamente utilizados para o controle glicêmico em indivíduos que convivem com o diabetes, no geral, apresentam precisão e variabilidade inadequadas para estabelecer diagnósticos.⁽³¹⁾

As diretrizes reforçam que o diagnóstico do pré-diabetes deve ser baseado em amostras venosas, preferencialmente plasma, obtido com agentes antiglicolíticos e na quantificação dos biomarcadores realizados em laboratório clínico com controle de qualidade estabelecido.⁽³²⁾

 

Vantagens e desvantagens dos biomarcadores para pré-diabetes

Os biomarcadores do estado glicêmico utilizados no diagnóstico do pré-diabetes apresentam características diferentes em múltiplos aspectos. As concentrações destes biomarcadores se modificam continuamente ao longo do tempo e conforme as alterações glicêmicas, sem um limiar (threshold) explícito separando o “normal” do patológico. A correta interpretação destes testes requer o conhecimento das vantagens e desvantagens destes parâmetros. Uma abordagem com maior amplitude sobre as características dos biomarcadores em destaque pode ser obtida em Anghebem et al., 2024⁽³³⁾, onde os autores abordam os critérios para diagnóstico do diabetes com ênfase no teste de tolerância à glicose via oral. A Tabela 3 apresenta um resumo destas características.

A definição dos valores de corte (cut-off) dos biomarcadores exerce impacto significativo sobre as estimativas da prevalência do pré-diabetes. Esses limites diagnósticos possuem componentes arbitrários e têm sido modificados ao longo do tempo, refletindo avanços no entendimento fisiopatológico e nas recomendações internacionais.⁽³⁶⁾ Independentemente do critério adotado, os diferentes pontos de corte identificam grupos com concordância diagnóstica apenas parcial.^(6,12)

Na Figura 2 observa-se que a adoção de diferentes critérios para a HbA1c exerce impacto expressivo sobre a prevalência de pré-diabetes. A utilização do intervalo de 6% a 6,4%, recomendado pelo National Institute for Health and Care Excellence (NICE) no Reino Unido, quando comparada aos limites mais amplos de 5,7% a 6,4% adotados pelos Estados Unidos⁽⁶⁾ e pelo Brasil,⁽⁸⁾ incrementa em aproximadamente três vezes a prevalência de pré-diabetes. Efeito semelhante é observado para a GJ na Figura 2 (colunas GJ), na qual a adoção de 100 mg/dL como limite inferior, em substituição a 110 mg/dL, também aumenta em cerca de três vezes a proporção de indivíduos classificados como portadores de pré-diabetes.

Relevante destacar que quando todos os critérios são exigidos concomitantemente (Figura 2, coluna TODOS) a prevalência reduz substancialmente para 2,5%, quando comparada à exigência de apenas um biomarcador atender aos critérios (Figura 2, coluna APENAS-1; 51,3%), o que caracteriza uma diferença na prevalência superior a vinte vezes.

A expressiva variação na prevalência do pré-diabetes associada aos critérios empregados dificulta os estudos epidemiológicos de longa duração, onde a prevalência será afetada além das características da população em estudo pelo critério diagnóstico empregado.^(6,12)

 

Tabela 3

Características dos biomarcadores para diagnóstico do pré-diabetes.

Características	GJ	TTGO	HbA1c
Custos e disponibilidade do teste	Custo baixo e disponibilidade em todos os laboratórios	Maior custo e pode não ser disponível em todos os laboratórios	Custo elevado e não disponível em todos os laboratórios
Captura da hiperglicemia	Momento agudo Poucas horas	Minutos	Média crônica da exposição à glicose ~2 a 3 meses atrás
Variabilidade biológica, CVi (intraindividual)	Alta	Muito alta	Baixa
Jejum	Necessário jejum ou amostras coletadas com tempo cronometrado		Não requer jejum ou preparo do paciente
Estabilidade pré-analítica	Pobre Depende da separação imediata do plasma ou outros processos para evitar a glicólise		Boa Amostra estável
Fatores agudos que podem afetar os resultados	Ingesta de alimentos, estresse, doenças recentes, atividade física		Não é afetado pelos fatores da glicemia
Outros fatores individuais que podem afetar os resultados	Variação diurna, medicamentos, álcool, tabagismo, bilirrubina		Mudanças no “tempo de permanência” dos eritrócitos no sangue (exemplos: anemia, metabolismo do ferro, esplenectomia, perda sanguínea, transfusão, hemólise, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, eritropoietina), HIV, cirrose, insuficiência renal, diálise, gravidez
Interferências analíticas	Depende do método empregado: tempo de manuseio/processamento da amostra, hemólise, hipertrigliceridemia severa, hiperbilirrubinemia severa		Depende do método empregado: variantes de hemoglobina (ex. HbS, HbC), hipertrigliceridemia severa, hiperbilirrubinemia severa

GJ, glicemia de jejum; HbA1c, hemoglobina glicada fração A1c; TTGO, teste de tolerância à glicose via oral com sobrecarga de 75 g.

Fonte: American Diabetes Association Professional Practice Comittee⁽⁶⁾, Selvin E⁽³⁴⁾, Sacks DB⁽³⁵⁾.

 

Figura 2

Prevalência do pré-diabetes segundo diferentes critérios.

HbA1c, hemoglobina glicada fração A1c; 2-h TTGO, glicemia determinada 2 horas após a sobrecarga de glicose via oral (TTGO-2h 75 g); GJ, glicemia de jejum; NICE, National Institute for Health and Care Excellence – Reino Unido; ADA, American Diabetes Association – Estados Unidos da América; SBD, Sociedade Brasileira de Diabetes – Brasil; WHO, World Health Organization – Global; GJ, glicemia de jejum; TTGO, teste de tolerância à glicose via oral com sobrecarga de 75 g.

Fonte: NHANAES – National Health and Nutrition Examination Survey 2015-2016, como descrito por Echouffo-Tcheugui e Selvin, 2021.⁽¹²⁾

 

PREVALÊNCIA DO PRÉ-DIABETES

 

A Federação Internacional de Diabetes (IDF, International Diabetes Federation), em seu Atlas 2025, apresenta as estimativas globais de prevalência do pré-diabetes estratificadas segundo a faixa de renda dos países.⁽⁷⁾ O Brasil é classificado pelo Banco Mundial como uma economia de renda média superior.⁽³⁷⁾ Como já mencionado, o pré-diabetes é tradicionalmente definido com base em dois critérios diagnósticos principais, e a prevalência é dependente dos pontos de corte destes biomarcadores, conforme apresentado na Tabela 4.

O Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), conduzido entre 2008 e 2020 em seis capitais brasileiras, incluiu 15.105 participantes com idades entre 35 e 74 anos.⁽³⁸⁾ A prevalência de pré-diabetes observada nesse estudo, segundo diferentes critérios diagnósticos, está apresentada na Tabela 5.

Quando utilizada a HbA1c no intervalo de 5,7% a 6,4%, conforme recomendado pela ADA e pela SBD, a prevalência de pré-diabetes varia de 5,5% na Irlanda a 40,5% na Nigéria.⁽⁷⁾ No contexto brasileiro, Iser e colaboradores (2020)⁽⁴⁰⁾ relataram uma prevalência geral de 18,5%, sem diferenças significativas entre os gêneros, utilizando o critério de HbA1c entre 5,7% e 6,4% (Tabela 6). O mesmo estudo evidenciou que, ao adotar o intervalo de 6% a 6,4% recomendado pelo NICE e pela WHO, a prevalência de pré-diabetes foi reduzida em mais de duas vezes, para 7,5% (IC95%: 6,7% a 8,3%).

A prevalência de pré-diabetes aumenta com a faixa etária e com o incremento do índice de massa corporal, conforme evidenciado na Tabela 6, resultado consistente em diversos estudos.^(7,40,41) As características étnicas da população também constituem fatores determinantes que influenciam a prevalência de pré-diabetes em múltiplas investigações.^(7,42-44) Nesse contexto, as diferentes regiões do Brasil refletem variações étnicas e culturais, o que se traduz em diferenças na prevalência do pré-diabetes, conforme observado na coluna “regiões” da Tabela 6.

 

Tabela 4

Prevalência do pré-diabetes ajustada por idade em adultos (20 a 79 anos) e classificada por renda dos países.

	Glicemia de jejum (100mg/dL a 125 mg/dL)		Glicemia TTGO-2h (140mg/dL a 199 mg/dL)
Renda países*	Prevalência, % (idade-ajustada)	Nº de pessoas (milhões)	Prevalência, % (idade-ajustada)	Nº de pessoas (milhões)
Total	9,2	487,7	12,0	634,7
Alta	8,4	83,9	10,4	108,6
Média	9,5	381,3	12,3	491,3
Baixa	6,7	22,5	11,6	34,8

*World Bank income classification (https://datatopics.worldbank.org/world-development-indicators/the-world-by-income-and-region.html). Os critérios utilizados para caracterizar o pré-diabetes foram a intolerância à glicose em jejum (IFG) e intolerância à glicose (IGT).

Tabela 5

Prevalência do pré-diabetes com dados do estudo ELSA-Brasil.

Critérios	Prevalência pré-diabetes, %	95%IC
Intolerância à glicose (IGT) (TTGO-2h, 140 mg/dL a 199 mg/dL)	20,3	19,7 a 20,9
Intolerância à glicose em jejum (IFG) (GJ, 100 mg/dL a 125 mg/dL)	52,6	51,8 a 53,4
Intolerância à glicose em jejum (IFG) (GJ, 11 mg/dL a 125 mg/dL)	19,1	18,5 a 19,7
HbA1c, (5,7% a 6,4%)	16,1	15,5 a 16,7
HbA1c, (6% a 6,4%)	7,0	6,5 a 7,4

Intolerância à glicose (IGT), critérios preconizados por ADA, SBD e WHO.

Intolerância à glicose em jejum (IFG) entre 100 mg/dL a 125 mg/dL, segundo ADA e SBD.

Intolerância à glicose em jejum (IFG) entre 110 mg/dL a125 mg/dL, segundo NICE e WHO.

HbA1c (hemoglobina glicada fração A1c) entre 5,7% e 6,4%, segundo ADA e SBD.

HbA1c (hemoglobina glicada fração A1c) entre 6% e 6,4%, segundo NICE e WHO.

Fonte: Schmidt MI et al⁽³⁹⁾.

Tabela 6

Prevalência do pré-diabetes na população brasileira com critérios da SBD e ADA utilizando a concentração da HbA1c.

Variáveis	Critério: HbA1c 5,7% a 6,4%
	Prevalência, %	95% IC
Total (n= 7548)	18,5	17,4 a 19,7
Faixa etária
18 a 39	7,8	6,6 a 9,2
40 a 59	20,4	18,5 a 22,4
>60	37,6	34,7 a 40,5
IMC
Baixo peso/normal	12,4	11,0 a 14,0
Excesso de peso	19,8	17,9 a 21,8
Obesidade	20,2	17,5 a 23,2
Regiões
Norte	14,6	13,0 a 16,3
Nordeste	16,4	15,0 a 17,9
Sudeste	20,6	18,5 a 22,9
Sul	16,7	14,4 a 19,3
Centro-Oeste	20,2	17,5 a 23,2

Fonte: Dados laboratoriais coletados da Pesquisa Nacional de Saúde (PNS) entre os anos de 2014-2015, apresentados por Iser e colaboradores, 2021.⁽⁴⁰⁾

 

EFEITOS DAS VARIABILIDADES ANALÍTICAS E BIOLÓGICAS SOBRE A PREVALÊNCIA DO PRÉ-DIABETES

 

A correta interpretação dos biomarcadores associados ao pré-diabetes deve considerar a variabilidade nos resultados. Os principais elementos que afetam os resultados dos biomarcadores são:

1. Variabilidade pré-analítica:

a1. Estabilidade da amostra para glicemia ou “efeito glicólise”.

a2. Variabilidade biológica: intraindividual (CVi) e interindividual (CVg).

1. Variabilidade analítica

b1. Imprecisão analítica (CVa) ou repetibilidade do teste.

 

Variabilidade pré-analítica: Estabilidade da glicemia – glicólise

As amostras de sangue para determinação da glicemia para caracterização do pré-diabetes devem ser obtidas em jejum (8 a 10 horas), 1 hora após sobrecarga (TTGO-1h) ou 2 horas após sobrecarga (TTGO-2h) e coletadas preferencialmente no período da manhã, pois há variação circadiana da glicemia.^(33,35)

As células sanguíneas, notadamente eritrócitos e leucócitos, continuam a utilizar a glicose no tubo de coleta após a retirada da amostra. Este efeito produz uma queda contínua da glicose na amostra, designado “efeito da glicólise”. Em um tubo de sangue total sem aditivos que inibem a glicólise, esta perda atinge cerca de 5% a 7% (aproximadamente 10 mg/dL) da concentração inicial de glicose por hora.⁽³⁵⁾ Portanto, é mandatório que as amostras de sangue coletadas para determinação da GJ e aquelas provenientes do TTGO sejam coletadas com agentes antiglicolíticos ou processos de rápida separação – inferior a 30 minutos – do plasma/soro.⁽³⁵⁾ Entre os anticoagulantes rotineiramente utilizados para inibir a glicólise destacam-se o fluoreto de sódio e suas combinações com EDTA ou oxalato, e o iodoacetato associado à heparina. Esses aditivos inibem a glicólise de forma não imediata, permitindo que o processo metabólico continue por aproximadamente 2 a 4 horas antes da completa estabilização da concentração de glicose, a qual se mantém estável por até 72 horas após a coleta.^(35,45)

Sistemas de coleta a vácuo que combinam tampão citrato, fluoreto e EDTA inibem a glicólise de forma imediata e estável e têm sido recomendados para uso na rotina laboratorial.^(35,46) A rápida acidificação do plasma pelo tampão citrato inibe a glicólise de imediato e o fluoreto estabiliza esta inibição.⁽⁴⁷⁾
Estes tubos, embora disponíveis no mercado, não estão presentes na maioria dos laboratórios na atualidade.

 

Variabilidade pré-analítica: Biológica

A variabilidade biológica é definida como a oscilação natural das concentrações de um analito em um mesmo indivíduo ao redor de um ponto de equilíbrio fisiológico, refletindo os mecanismos de regulação homeostática.⁽⁴⁸⁾ A variabilidade biológica é expressa estatisticamente pelo coeficiente de variação (CV), que representa a relação entre o desvio padrão (SD, standart deviation) e a média, calculada pela fórmula CV = (SD/média) × 100, sendo o resultado expresso em porcentagem.

A variabilidade biológica intraindividual (CVi) representa a flutuação média das concentrações de um analito em um mesmo indivíduo ao redor de seu ponto de equilíbrio, em resposta a estímulos fisiológicos, hormonais e ambientais. Já a variabilidade biológica interindividual (CVg) expressa a amplitude da variação observada entre diferentes indivíduos de uma população.⁽⁴⁸⁾

A Tabela 7 descreve os coeficientes de variação para as variabilidades analítica e biológica para biomarcadores do pré-diabetes, combinando dados de diferentes metanálises.

Quando se aplica o efeito do coeficiente de variação biológica intraindividual (CVi) nos valores de corte inferiores para caracterização do pré-diabetes, é possível caracterizar a magnitude deste fator na interpretação dos testes. A Figura 3 destaca este efeito.

Considerando uma probabilidade de 95% e aplicando os valores do CVi às concentrações de 100 mg/dL (GJ), 140 mg/dL (glicemia TTGO-2h) e 5,7% (HbA1c), observam-se variações de 20 mg/dL, 94 mg/dL e 0,2%, respectivamente. Essa análise evidencia que a glicemia TTGO-2h apresenta a maior amplitude de variação, seguida pela GJ, enquanto a HbA1c demonstra a menor flutuação. Assim, a glicemia TTGO-2h exibe um elevado grau de variabilidade biológica, o que a torna mais suscetível a oscilações que podem impactar a interpretação clínica dos resultados.

Tabela 7

Variabilidades analítica e biológica dos biomarcadores para pré-diabetes.

Parâmetros	Glicemia de jejum	Glicemia TTGO-2h	HbA1c
Metodologia	Enzimático automatizado		HPLC Troca iônica
CVa,% recomendação	≤2,4 a		<2,5 a
CVa,% observado [variação]	2,0 [1,5 a 2,5]		1,6 [1,1 a 3,0]
CVi, % (95% IC)	5,0 (4,1 a 12) b	16,8 (12 a 18,3) c	1,2 (0,3 a 2,5) b
CVg, % (95% IC)	8,1 (2,7 a 10,8) b		5,4 (3,3 a 7,3) b

Valores apresentados como coeficientes de variação (intervalo de confiança de 95%). CV_a : coeficiente de variação analítica (entre corridas); CV_i : coeficiente de variação biológica intraindividual; CV_g : coeficiente de variação biológica interindividual; 95% IC: intervalo de confiança de 95%.

Fontes: ^aSacks DB et al. ⁽³⁵⁾, ^bRicós C et al. ^(459,50), ^cJagganathan R et al. ⁽²⁵⁾

Aplicação do CVi (coeficiente de variação biológica intraindividual) sobre as concentrações inferiores dos valores de corte para o diagnóstico do pré-diabetes recomendados pela ADA, 2025⁽⁶⁾ e SBD, 2025⁽⁸⁾. CV= (desvio padrão/média)*100. 2-desvios padrão abrangem 95% dos dados em uma distribuição normal.

 

Figura 3

Efeito da variabilidade biológica intraindividual sobre os valores de corte para o diagnóstico do pré-diabetes.

Fontes: Sacks DB⁽³⁵⁾; Ricós⁽⁵⁰⁾

 

Variabilidade analítica

A glicose no plasma/soro é quantificada na maioria dos laboratórios por métodos empregando as enzimas Glicose Oxidase/Peroxidase (colorimétrico) ou hexoquinase/glicose-6-fosfato desidrogenase (ultravioleta). Ambas as metodologias podem ser automatizadas e são adequadas para a caracterização do pré-diabetes e diabetes.⁽³⁵⁾

A metodologia analítica deve ser capaz de refletir com exatidão a verdadeira concentração de glicose presente na amostra. O desvio sistemático entre o valor medido e o valor verdadeiro é denominado viés (bias), expresso em termos percentuais. Esse parâmetro pode ser avaliado nas condições reais do laboratório por meio de materiais de controle, geralmente soros liofilizados ou líquidos, cujos valores de referência são previamente estabelecidos pelo fabricante para diferentes métodos laboratoriais. O viés é calculado pela diferença entre a concentração verdadeira informada pelo fabricante do material de controle e aquela obtida nas medições realizadas pelo laboratório, conforme exemplificado a seguir.

 

O coeficiente de variação analítica (CVa), também denominado imprecisão analítica, é determinado no laboratório a partir dos resultados do controle de qualidade interno diário, preferencialmente utilizando amostras com concentrações próximas aos pontos de decisão diagnóstica (p. ex., 100 mg/dL para glicemia) e com, no mínimo, 20 medições obtidas em dias distintos. As recomendações para os valores aceitáveis de CVa da glicemia e da HbA1c (Tabela 7 – CVa recomendado) foram estabelecidas com base na variabilidade biológica intraindividual (CVi).⁽⁵¹⁾

O erro total (TE, total error), também referido como erro total permitido (TAE, total allowable error), integra os componentes de viés (bias) e imprecisão analítica (CVa), acrescidos do fator estatístico 1,65, que corresponde a um nível de confiança de 95%.

TE (%) = Viés (%) + 1.65 × CVa (%)

As recomendações para performance analítica das metodologias para a quantificação da glicemia são apresentadas na Tabela 8.

A Figura 4 descreve os elementos centrais para a compreensão do efeito da variabilidade analítica e biológica e as estatísticas aplicadas na descrição dos efeitos.

 

Tabela 8

Recomendações para a performance analítica na quantificação da glicemia.

Analito: Glicemia	CVa,%	Viés, %	TE,%	Ref.
Recomendado	≤2,4	≤2,1	≤6,1	(35, 52-54)
Plasma	≤2,3	≤1,8	≤5,5	Westgard*
Soro	≤2,8	≤2,34	≤6,96	Westgard*

CVa, coeficiente de variação analítica Bias, ou viés, diferença entre o valor verdadeiro e o obtido TE, erro total (TE = bias (%) + 1,65x(CVa,%)

* https://westgard.com/clia-a-quality/quality-requirements/biodatabase1.html

Figura 4

Representação dos principais tipos de variações e estatísticas associadas a ensaios com biomarcadores.

Fonte: Adaptado de James O. Westgard, Sten A. Westgard. https://myadlm.org/cln/articles/2013/september/total-analytic-error

 

PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES ASSOCIADAS AO PRÉ-DIABETES

 

Progressão para Diabetes Tipo 2

Diversos estudos avaliam o aumento de risco de indivíduos classificados como pré-diabéticos evoluírem para DM2. Fatores como idade avançada, sexo masculino, história familiar de DM, hipertensão arterial e obesidade influenciam a velocidade dessa progressão.⁽⁵⁵⁾

Apesar da consistência geral dos achados, observa-se considerável variação na quantificação e no tempo de progressão. Exemplos desses dados incluem:

1. a) Estima-se que 5% a 10% dos pré-diabéticos progridam para DM2 anualmente;⁽⁵⁶⁾
2. b) Cerca de 25% dos indivíduos com pré-diabetes evoluem para DM2 em um período de 3 a 12 anos;^(6,57)
3. c) Até 70% dos pré-diabéticos podem evoluir para diabetes ao longo da vida;⁽⁵⁵⁾
4. d) A velocidade de progressão varia conforme a etnia: em indianos-asiáticos, fenótipo com maior predisposição ao DM2, a progressão anual é de 18,3%, superior à observada em chineses (11,3%), finlandeses (6%) e americanos (11% por pessoa-ano).⁽⁵⁸⁾

 

Zhang et al. (2010), em estudo sistemático sobre a concentração de HbA1c, demonstraram a associação entre os níveis desse marcador e o risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2. O estudo indicou que concentrações de HbA1c entre 5,5% e 6,5% estão associadas a um aumento substancial do risco de progressão para diabetes.⁽⁵⁹⁾ No estudo, os autores apontam:

HbA1c 5% a 5,5%: risco baixo de incidência de diabetes, inferior a 9% em cinco anos;

HbA1c 5,5% a 6%: risco moderado de incidência de diabetes, entre 9% e 25% em cinco anos;

HbA1c 6% a 6,5%: risco elevado de incidência de diabetes, entre 25% e 50% em cinco anos.

 

Um critério de risco para estimar a probabilidade de indivíduos pré-diabéticos evoluírem para DM2, baseado no número de biomarcadores alterados em cada indivíduo, foi proposto recentemente.⁽³⁶⁾ A Tabela 9 apresenta os detalhes dessa proposta.

Em estudos de coortes norte-americanas e europeias, indivíduos com alterações em dois biomarcadores para pré-diabetes (2 critérios; Tabela 9) apresentam risco anual de progressão para DM2 de aproximadamente 5% a 10%, enquanto naqueles com três critérios alterados o risco é superior a 10%.⁽³⁶⁾ Esta taxa de progressão pode variar conforme a população estudada.

A resistência à insulina está presente em 94% dos indivíduos com alterações simultâneas na GJ e no TTGO-2h, em 76% daqueles com alteração isolada no TTGO-2h e em apenas 57% dos indivíduos com alteração na GJ.⁽³⁶⁾

 

Tabela 9

Proposta de critério de risco para progressão de pré-diabetes para DM2.

Risco para DM2	Normal	Elevado	Alto	Muito Alto
Número de critérios presentes	0	1	2	3
Fenótipos pré-diabetes		IFG ou TTGO-2h ou HbA1c	IFG + HbA1c ou IFG + TTGO-2h ou TTGO-2h + HbA1c	IFG + TTGO-2h + HbA1c

Critérios: IFG (intolerância à glicose em jejum) 100 mg/dL a 125 mg/dL; TTGO-2h (intolerância à glicose) 140 mg/dL a 199 mg/dL; HbA1c, hemoglobina glicada fração A1c 5,7% a 6,4%.

 Fonte: Adaptado de Kim SH⁽³⁶⁾.

 

Outras complicações associadas ao pré-diabetes

O pré-diabetes não se limita a representar um estado de risco aumentado para o desenvolvimento do DM2. Diversas complicações cardiovasculares e metabólicas já podem estar presentes nesse estágio, mesmo antes da instalação da hiperglicemia franca. O pré-diabetes representa uma condição intermediária entre a normoglicemia e o diabetes DM2, caracterizada por alterações metabólicas que aumentam o risco de diversas complicações sistêmicas, sintetizadas a seguir:

• Doença cardiovascular: Indivíduos com pré-diabetes apresentam maior risco de doença coronariana, acidente vascular cerebral e mortalidade cardiovascular. Estudos longitudinais indicam que a presença de IFG ou IGT duplica o risco de eventos cardiovasculares em comparação a indivíduos normoglicêmicos, risco esse parcialmente explicado pela associação com hipertensão, dislipidemia aterogênica e inflamação crônica de baixo grau.⁽⁶⁰⁾ Além disso, o pré-diabetes tem sido relacionado à diminuição da variabilidade da frequência cardíaca⁽⁶¹⁾ – um marcador da função parassimpática,^(62-65) – à diminuição das alterações posturais na frequência cardíaca,⁽⁶¹⁾ ao aumento da prevalência de disfunção erétil em homens⁽⁶⁶⁾ e a um pior perfil em testes de função simpática e parassimpática.⁽⁶⁷⁾ O pré-diabetes está associado a riscos aumentados de manifestações importantes de doença vascular, mas não está claro se o aumento dos riscos da doença depende do desenvolvimento de diabetes clínico.^(68,69) Estudos transversais fornecem evidências a favor dos efeitos do risco vascular da hiperglicemia leve ou moderada, pois uma prevalência excessiva de doença coronariana é relatada em pessoas com hiperglicemia em jejum ou pós-carga abaixo do limiar diabético.⁽⁷⁰⁾ Em comparação com a doença coronariana, há menos certeza em relação à doença cerebrovascular e ao aneurisma da aorta.⁽⁷⁰⁾ O diabetes é um fator de risco conhecido para acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico, mas ainda não foi estabelecido se o risco aumenta antes do desenvolvimento de diabetes, no estado de pré-diabetes.⁽⁶⁸⁾
• Doença renal incipiente: O pré-diabetes tem sido associado ao aumento do risco de formas precoces de nefropatia e doença renal crônica, caracterizadas por microalbuminúria e redução da taxa de filtração glomerular.^(1,71,72) Essas alterações renais precoces podem progredir de forma silenciosa, reforçando a necessidade de rastreamento em grupos de risco.
• Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA/NAFLD): A resistência à insulina e a disfunção metabólica presentes no pré-diabetes contribuem para a deposição de gordura no fígado. Metanálises demonstram prevalência elevada de DHGNA em indivíduos pré-diabéticos, com risco aumentado de progressão para esteato-hepatite não alcoólica (EHNA/NASH) e fibrose.^(73,74)
• Comprometimento cognitivo e demência: Evidências crescentes apontam que o pré-diabetes está associado a risco aumentado de comprometimento cognitivo leve, demência vascular e doença de Alzheimer. A hiperglicemia crônica, mesmo em níveis intermediários (pré-diabetes), pode impactar perfusão cerebral, metabolismo energético neuronal e promover deposição de β-amiloide.^(75-77)
• Complicações microvasculares iniciais: Estudos demonstram que retinopatia e neuropatia podem ser detectadas em parte dos indivíduos ainda classificados como pré-diabéticos, sugerindo que as lesões vasculares começam antes do limiar diagnóstico do DM2.^(9,10) O pré-diabetes pode estar associado a um risco aumentado de retinopatia diabética, embora a magnitude dessa associação varie conforme o método de detecção utilizado.^(1,78-82) Evidências recentes também apontam para um aumento na prevalência de polineuropatia idiopática, incluindo neuropatia sensorial ou dolorosa e neuropatia de fibras finas, em indivíduos pré-diabéticos.^(83-88) Em indivíduos com pré-diabetes, a intolerância à glicose (IGT) parece estar mais fortemente relacionada à neuropatia dolorosa do que à não dolorosa.^(83,85,88)

 

Em síntese, o pré-diabetes deve ser considerado não apenas como uma fase de risco para DM2, mas também como uma condição clínica já associada a múltiplas complicações metabólicas, vasculares e orgânicas, conforme ilustrado na Figura 5. Essa perspectiva reforça a relevância do diagnóstico precoce e da intervenção preventiva imediata para reduzir o impacto metabólico e vascular dessa condição e, consequentemente, o ônus em saúde pública.

 

Figura 5

Riscos associados ao estado de pré-diabetes.

NAFLD: Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica.

Fonte: Autores.

 

 

Reversão para normoglicemia

O retorno à normoglicemia em indivíduos pré-diabéticos ou “reversão do pré-diabetes” é comum, e varia entre populações, critérios diagnósticos empregados e outros fatores que podem estar associados a estudos como orientações nutricionais e de estilo de vida.⁽⁸⁹⁾

Como exemplo, no estudo populacional de coorte Whitehall II, que incluiu mais de 10.000 participantes ingleses com acompanhamento médio de 6,7 anos, a taxa de reversão à normoglicemia em cinco anos variou conforme o critério utilizado: 45% para GJ, 37% para TTGO-2h e 17% para HbA1c. Os autores observaram que a maioria dos indivíduos pré-diabéticos definidos pela HbA1c permaneceu nessa condição ou progrediu para DM2 ao longo do acompanhamento de cinco anos. A reversão para normoglicemia ocorreu com maior frequência naqueles com pré-diabetes caracterizada por alterações na GJ ou no TTGO-2h. Vale destacar que somente a reversão segundo os critérios do TTGO-2 esteve associada a uma redução significativa do risco futuro de doença cardiovascular e mortalidade.⁽⁸⁹⁾

Outro estudo relevante, conduzido por Kowall e colaboradores, avaliou uma população de idosos do Sudeste da Alemanha, com idade média de 69 anos, considerando alterações no índice de massa corporal (IMC) e na circunferência da cintura (CC/WC).⁽⁹⁰⁾ Durante um acompanhamento médio de 6,5 anos, 27,3% e 9,2% dos pré-diabéticos, respectivamente classificados pelos critérios da ADA para HbA1c e para parâmetros glicêmicos (GJ e TTGO-2h), retornaram à normoglicemia. A redução do IMC e da CC, mesmo que modesta, esteve associada a uma maior probabilidade de reversão para normoglicemia e à manutenção deste estado ao longo do tempo.

 

TERAPIAS NÃO MEDICAMENTOSAS E MEDICAMENTOSAS PARA O PRÉ-DIABETES

 

O manejo do pré-diabetes concentra-se majoritariamente em mudanças no estilo de vida, incluindo perda ponderal, adoção de dieta equilibrada e prática regular de atividade física.

Estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo, comprovaram que essas medidas são eficazes na redução da progressão para o DM2, sendo consideradas a principal intervenção recomendada para indivíduos com pré-diabetes. Entre os ensaios clínicos clássicos, o Finnish Diabetes Prevention Study (DPS) incluiu indivíduos com sobrepeso ou obesidade e pré-diabetes submetidos à intervenção que visavam redução ≥ 5% do peso corporal, prática de atividade física de intensidade moderada pelo menos 150 minutos semanais, redução do consumo de gorduras e aumento da ingesta de fibras. Após três anos, o grupo de intervenção apresentou redução de 58% na evolução para diabetes em comparação com o grupo controle.⁽⁹¹⁾ Resultados semelhantes foram observados no Diabetes Prevention Program (DPP), no qual a redução de 5% a 7% do peso corporal associada a pelo menos 150 minutos semanais de atividade física moderada reduziu em até 58% o risco de progressão para DM2.⁽⁹²⁾

Ensaios clínicos conduzidos em indivíduos com intolerância à glicose (IGT) demonstram que a metformina pode reduzir o risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em até 45%.⁽⁹³⁾ No estudo indiano DPP-1,26, o efeito da metformina foi comparável ao da intervenção intensiva no estilo de vida, embora no estudo americano DPP tenha se mostrado menos eficaz do que as mudanças comportamentais.⁽⁹⁴⁾ O benefício da metformina foi mais pronunciado em indivíduos pré-diabéticos com índice de massa corporal (IMC) mais elevado e glicemia de jejum (GJ) basal mais alta, em comparação àqueles mais magros e com menores concentrações de GJ.⁽⁹²⁾

As evidências atuais reforçam o potencial papel da farmacoterapia na prevenção do DM2, especialmente entre indivíduos com maior risco de progressão. As biguanidas, particularmente a metformina, permanecem como fármacos mais estudados e demonstram eficácia moderada na prevenção da progressão do pré-diabetes, ainda que inferior à obtida com intervenções baseadas em mudanças no estilo de vida.^(95,96) Seu principal mecanismo de ação é a redução da produção hepática de glicose,⁽⁹⁷⁾ além de efeitos benéficos sobre o IMC e o perfil lipídico. A metformina apresenta um perfil de segurança favorável, sem relatos de eventos adversos graves, sendo os efeitos colaterais gastrointestinais geralmente leves a moderados.^(92,98,99)

Além da metformina, vários ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo avaliaram a eficácia de diferentes medicamentos,  incluindo troglitazona, acarbose, orlistat, pioglitazona, rosiglitazona, ramipril, voglibose, nateglinida, valsartana e liraglutida, na prevenção da progressão do pré-diabetes para o DM2.⁽¹⁰⁰⁾ Embora alguns estudos tenham demonstrado resultados favoráveis, o pré-diabetes ainda não é universalmente reconhecido como uma doença propriamente dita, o que limita a aprovação formal de intervenções farmacológicas ou cirúrgicas em muitos países. Ademais, a relação custo-efetividade e a sustentabilidade dessas terapias permanecem incertas.^{(14,36,101,102)}

Em síntese, a maioria das evidências para o manejo da pré-diabetes concentra-se na modificação do estilo de vida com ou sem medicamentos em indivíduos com sobrepeso ou obesidade e tolerância à glicose alterada, conforme sintetizado na Figura 6. Ainda não está claro se essas intervenções são benéficas em indivíduos com glicemia de jejum alterada e naqueles com peso corporal normal, assim como a relação custo-efetividade e a sustentabilidade da farmacoterapia para o tratamento do pré-diabetes. O campo permanece em evolução, com necessidade de ensaios de longo prazo que avaliem não apenas a prevenção do diabetes, mas também o impacto em complicações cardiovasculares, hepáticas e renais.

 

Figura 6

Estratégias de prevenção e tratamento do pré-diabetes.

A prevenção e o manejo do pré-diabetes envolvem intervenções no estilo de vida e, em alguns casos, o uso de terapias farmacológicas. As principais estratégias incluem a adoção de uma alimentação saudável, a prática regular de atividade física e a redução ponderal, que contribuem para a melhora da sensibilidade à insulina e o controle glicêmico. Quando as mudanças comportamentais não são suficientes, a terapia farmacológica pode ser indicada para retardar ou evitar a progressão para o DM2.

Fonte: Autores.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

 

O pré-diabetes representa uma condição metabólica heterogênea e dinâmica, situada em um contínuo entre a normoglicemia e DM2. Mais do que uma simples fase intermediária, o pré-diabetes constitui um marcador precoce de disfunção metabólica, refletindo um estado em que a secreção e a ação da insulina já se encontram alteradas, configurando um sinal de alerta para o risco crescente de evolução para o DM2 e para complicações cardiovasculares e microvasculares.

Os biomarcadores laboratoriais utilizados na caracterização do pré-diabetes – glicemia de jejum (GJ), teste de tolerância à glicose via oral (TTGO) e hemoglobina glicada (HbA1c) – apresentam diferentes sensibilidades e especificidades, refletindo distintos aspectos da homeostase glicêmica. Essas diferenças, associadas às suas variabilidades biológicas e analíticas, resultam na identificação de subgrupos fenotípicos distintos dentro do espectro do pré-diabetes. Entre os testes, o TTGO-2h, considerado o método mais antigo e ainda referência diagnóstica, exibe a maior variabilidade biológica intraindividual, fator que impacta a reprodutibilidade e a interpretação dos resultados.

A prevalência mundial do pré-diabetes é estimada em 12% quando aplicados os critérios baseados no TTGO-2h e em 9,2% com a GJ. No Brasil, a prevalência varia conforme o marcador utilizado: 20,3% pelo TTGO (140 mg/dL a 199 mg/dL), 52,6% pela GJ (100 mg/dL a 125 mg/dL) e 18,5% pela HbA1c (5,7% a 6,4%). Tais variações evidenciam a influência dos critérios diagnósticos e características populacionais sobre as estimativas epidemiológicas.

A progressão do pré-diabetes para o DM2 ocorre em diferentes proporções e velocidades, dependendo de fatores genéticos, metabólicos e comportamentais. Em contrapartida, a reversão para normoglicemia é um fenômeno frequente, especialmente associada à redução ponderal, atividade física regular e adoção de hábitos de vida saudáveis. Essas estratégias permanecem como a base do manejo clínico, com robusta evidência científica de eficácia.

A terapia farmacológica, notadamente com metformina, pode ser considerada em situações específicas de maior risco, como em indivíduos com obesidade, intolerância à glicose ou histórico familiar importante, embora seu uso não seja consensual nas diretrizes atuais.

Portanto, o pré-diabetes deve ser compreendido como uma janela crítica de intervenção, na qual a identificação precoce e a ação preventiva têm potencial de interromper a trajetória rumo ao diabetes manifesto, representando uma oportunidade decisiva para a redução da carga global da doença metabólica.

 

SUPORTE FINANCEIRO

 

Este trabalho foi financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (projetos nº 407034/2023-4, 405828/2025-0 e 405828-Universal 2024) e pela Universidade Federal do Paraná (UFPR).

 

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Correspondência

Geraldo Picheth

E-mail: [email protected]