HIV Mutations and Virological Failure in Patients from a Reference Center in Southwestern Bahia, Brazil (2019-2023)

 

Jéssica Bomfim de Almeida¹, Wilson Gomes Sousa Junior², Stanley Alves Nunes³, Anna Carolina Saúde Dantas⁴, Milena Soares dos Santos⁵

 

^1,2,5 Universidade Federal da Bahia, Campus Anísio Teixeira, Farmácia. Vitória da Conquista, BA, Brasil.

³ Universidade Federal da Bahia, Campus Anísio Teixeira, Medicina. Vitória da Conquista, BA, Brasil.

⁴ Centro de Atenção de Apoio à Vida (CAAV) Dr. David Capistrano (CR em DST/AIDS), no Laboratório Central Municipal de Vitória da Conquista, Farmacêutica-bioquímica. Vitória da Conquista, BA, Brasil.

 

Recebido em 19/02/2025

Aprovado em 28/03/2025

DOI: 10.21877/2448-3877.202500224.pt

 

INTRODUÇÃO

 

Desde a década de 1980, as infecções pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) têm representado um grande impacto na saúde pública global devido à sua alta transmissibilidade e morbidade e mortalidade.⁽¹⁾ A progressão da infecção pelo HIV na ausência de um tratamento adequado pode provocar imunossupressão e surgimento de neoplasias e infecções oportunistas, que caracterizam a Síndrome da Imunodeficiência Humana (AIDS).⁽²⁾ Nas últimas décadas, avanços na terapia antirretroviral (TARV) têm promovido controle adequado da carga viral, redução da transmissão do vírus, manutenção da imunidade e aumento da expectativa de vida das pessoas que vivem com HIV/AIDS (PVHA).^(3-5)

Segundo a United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS), o maior acesso à TARV reduziu, no mundo, o número de óbitos de 1,3 milhão em 2010 para 630 mil em 2022, prevenindo cerca de 20,8 milhões de mortes neste período.⁽⁶⁾ No Brasil, estima-se que, no ano de 2023, 96% das PVHA sabiam do seu diagnóstico, 78% delas estavam em tratamento regular e 75% das pessoas em tratamento apresentavam supressão viral.^(7,8)

As classes de antirretrovirais atualmente disponíveis para uso clínico no Brasil são: inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (ITRN); inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN); inibidores de integrase (INI); inibidores de protease (IP); inibidores de entrada (antagonista de CCR5 e inibidor de fusão).⁽⁹⁾ Eles podem atuar em diferentes etapas da replicação viral através da atuação em enzimas como a transcriptase reversa (ITRN e ITRNN), que é responsável pela síntese de DNA a partir do RNA viral, a integrase (INI), que realiza a inclusão desse material genético no genoma da célula infectada, ou a protease (IP), que atua na maturação do vírus.⁽¹⁰⁾ Outros mecanismos de ação incluem a inibição dos receptores responsáveis pela entrada do vírus nas células humanas ou a inibição da fusão da membrana viral com a membrana celular.⁽¹¹⁾

O tratamento e a prevenção do HIV no Brasil são disponibilizados pelo Sistema Único de Saúde (SUS), e as orientações para os profissionais de saúde são definidas pelos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para Manejo da Infecção por HIV (PCDT-HIV).⁽⁹⁾ Os esquemas terapêuticos preconizados abrangem o uso de três antirretrovirais distintos, sendo, no esquema preferencial para início de tratamento, dois ITRN e um INI, em uma dose única diária, com ajustes realizados conforme a resposta ao tratamento.⁽⁹⁾ Um dos motivos para a escolha dessa estratégia é porque cada medicamento individualmente é capaz de controlar de forma adequada a carga viral, ou seja, mesmo que surja resistência a uma das substâncias, as outras duas serão capazes de limitar a replicação viral, reduzindo o desenvolvimento das variantes resistentes.^(12,13)

Mesmo nesse contexto, é fundamental que a PVHA mantenha um acompanhamento regular da carga viral, pois podem ocorrer falhas no tratamento, também chamadas de falha virológica.⁽⁹⁾ As falhas virológicas são definidas como carga viral > 200 cópias/mL após um período de 6 meses de TARV ou após um período de supressão da replicação viral.⁽¹⁴⁾ Para esses pacientes, é recomendado investigar a ocorrência de mutações virais que concedam resistência ao tratamento, mas é importante averiguar, também, a má adesão ao tratamento, interações medicamentosas, comorbidades que provoquem má absorção dos fármacos ou, ainda, a escolha inadequada do esquema terapêutico.⁽¹⁵⁾

A genotipagem viral é o exame que identifica as mutações no vírus, e é indicada nas seguintes situações: em casos de falha virológica; pessoas que tenham se infectado por parceria que fazia uso de TARV; pessoas que fizeram uso de PrEP (profilaxia pré-exposição); gestantes, crianças, adolescentes e pacientes com diagnóstico de coinfecção tuberculose-HIV.⁽⁹⁾ A partir da genotipagem é possível traçar um perfil genotípico de resistência, que consiste no padrão de mutações presentes no vírus analisado e seu padrão de suscetibilidade a diferentes antirretrovirais.⁽¹⁶⁾

As mutações causadoras de resistência podem ser classificadas em dois tipos: adquiridas, que surgem quando fatores como má adesão ao tratamento impedem a supressão viral completa, permitindo a replicação de variantes resistentes; e transmitidas, que ocorrem quando o indivíduo é infectado por uma cepa resistente, representando 9,5% das novas infecções no Brasil.^(17,18) Essas mutações são representadas através da identificação da sua localização e dos aminoácidos que sofreram mutação, como, por exemplo, a mutação M184V, que indica uma mutação no códon 184, em que uma metionina (M) foi substituída por uma valina (V).⁽¹⁶⁾

No Brasil, os testes de genotipagem do HIV gerenciados pelo Ministério da Saúde identificam mutações no gene da transcriptase reversa e da protease do gene POL, sendo possível realizar a análise de genes adicionais a depender da indicação clínico-epidemiológica.⁽⁹⁾ Sendo assim, o objetivo deste trabalho é traçar o perfil clínico-epidemiológico, identificar a prevalência de mutações genômicas associadas à resistência aos antirretrovirais e analisar o painel de sensibilidade em pacientes que vivem com HIV e realizaram genotipagem viral entre 2019 e 2023 no município de Vitória da Conquista.

 

MATERIAL E MÉTODOS

 

Tipo de estudo

Trata-se de um estudo transversal, observacional e retrospectivo, que analisou mutações genômicas do HIV associadas à falha virológica e resistência viral. A pesquisa foi conduzida com base em dados clínicos e laboratoriais de pacientes atendidos no Centro de Atenção e Apoio à Vida (CAAV) em Vitória da Conquista, Bahia, durante o período de 2019 a 2023. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal da Bahia (UFBA), por meio do Parecer nº 7.032.639/2024.

 

População do estudo e amostra

A amostra do estudo foi composta por indivíduos adultos (≥ 18 anos) diagnosticados com HIV, com ou sem condições definidoras de AIDS, em tratamento com TARV, atendidos pela equipe médica do CAAV e que realizaram genotipagem viral no período de 2019 a 2023.

Foram excluídos pacientes sem informações epidemiológicas e laboratoriais disponíveis. Após a seleção dos participantes, cada indivíduo recebeu um código de identificação aleatório exclusivo, garantindo a confidencialidade e o anonimato dos dados coletados.

 

Coleta de dados

A coleta de dados foi realizada de setembro a novembro de 2024. A identificação inicial dos pacientes que fizeram a genotipagem no período estudado foi realizada a partir do e-mail institucional utilizado para comunicar as demandas de novas genotipagens ao laboratório de referência. Os códigos dos prontuários foram localizados nos registros do programa Complab Advanced.

Os dados clínicos e laboratoriais dos pacientes foram coletados utilizando o prontuário físico e os sistemas SICLOM (Sistema de Controle Logístico de Medicamentos), SISCEL (Sistema de Controle de Exames Laboratoriais) e LAUDO, que fornece dados sobre carga viral, contagem de linfócitos T CD4+/TCD8+ e laudos das genotipagens.

As variáveis coletadas foram agrupadas em três categorias: sociodemográficas, incluindo idade, estado civil, cor e sexo; clínicas, como o motivo das genotipagens e a adesão ao tratamento (satisfatória/insatisfatória); e laboratoriais, englobando carga viral e contagem de linfócitos T CD4+ em 3 momentos (no diagnóstico, na genotipagem e mais recente), resultados das genotipagens e painel de sensibilidade aos antirretrovirais. A adesão ao tratamento foi classificada de acordo com o controle da carga viral e com a regularidade da dispensação pela farmácia. Os principais desfechos avaliados foram a prevalência de mutações de resistência e o perfil de sensibilidade aos antirretrovirais. As informações coletadas foram registradas e organizadas no software KoboToolBox® e posteriormente tabuladas no Microsoft Excel Professional Plus, versão de 2019.

 

Análise estatística

A análise estatística foi realizada utilizando o software Stata^®, versão 18.5. As variáveis categóricas foram apresentadas como frequências absolutas e relativas. As variáveis contínuas foram analisadas por meio de medidas de tendência central (médias e mediana) e dispersão (desvio-padrão). Para a análise univariada foi aplicado o teste de qui-quadrado como parte da avaliação descritiva das variáveis coletadas, admitindo um valor de p<0,05. O software Microsoft Office Excel Professional Plus^®, versão de 2019, foi utilizado para a tabulação das mutações observadas e para o cálculo das suas respectivas prevalências.

 

RESULTADOS

 

Seleção de Pacientes

Após a análise inicial, foram identificados um total de 104 registros de genotipagens realizadas no período entre 2019 e 2023. Destes, foram excluídos 9 pacientes menores de 18 anos no momento do exame, 8 genotipagens registradas em duplicidade e 7 prontuários não localizados. Após exclusões, 80 genotipagens foram consideradas para análise.

 

Dados Sociodemográficos

Dentro da população estudada, a idade variou entre 23 e 71 anos, com média de 46 anos (± 10,58). A distribuição da população conforme os dados sociodemográficos está descrita na Tabela 1.

Ao estratificar a população, observa-se que há uma distribuição homogênea quanto ao sexo, estado civil e adesão ao tratamento. A maioria dos pacientes pertence à faixa etária de 40 a 49 anos (36,2%), com maior proporção de indivíduos casados (45%) e de cor parda (40%). A principal categoria de exposição ao HIV foi a via sexual, predominantemente heterossexual (71,2%). Houve diferença significativa em relação ao motivo da genotipagem por conta da genotipagem solicitada para gestantes, que abarca apenas pacientes do sexo feminino. Verificou-se que 56,2% dos pacientes mantinham adesão insatisfatória ao tratamento (Tabela 1).

Em relação à carga viral, foi observada uma diminuição da proporção de pacientes com carga viral igual ou maior que 100.000 cópias/mL entre o momento do diagnóstico e a avaliação mais recente, de 28,6% para 7,5%. Além disso, a adesão satisfatória teve associação com carga viral < 100.000 cópias/mL no exame mais recente (p=0,02). Em contrapartida, a parcela de pacientes com contagem de linfócitos T CD4+ < 200 aumentou de 21,2% para 25,0% entre o diagnóstico e o exame mais recente, sem uma correlação aparente com a adesão ao tratamento (Tabela 2).

 

Tabela 1

Distribuição sociodemográfica estratificada por sexo em pacientes que realizaram genotipagem (2019-2023).

	Sexo Feminino n (%)	Sexo Masculino n (%)	Total n (%)	x² (p)
Total	40 (50%)	40 (50%)	80 (100%)	–
Faixa Etária
18 – 29 anos	3 (3,7%)	0 (0,0%)	3 (3,7%)	7,589 (0,146)
30 – 39 anos	11 (13,7%)	9 (11,2%)	20 (25,0%)
40 – 49 anos	16 (20,0%)	13 (16,2%)	29 (36,2%)
50 – 59 anos	6 (7,5%)	13 (16,2%)	19 (23,7%)
60 – 69 anos	3 (3,7%)	5 (6,2%)	8 (10,0%)
70 – 79 anos	1 (1,2%)	0 (0,00%)	1 (1,2%)
Estado Civil
Não informado	2 (2,5%)	3 (3,7%)	5 (6,2%)	5,377 (0,146)
Casado (a)	23 (28,7%)	13 (16,2%)	36 (45,0%)
Solteiro (a)	14 (17,5%)	21 (26,2%)	35 (43,7%)
Viúvo (a)	1 (1,2%)	3 (3,7%)	4 (5,0%)
Cor
Não informado	9 (11,2%)	19 (23,7%)	28 (35,0%)	5,839 (0,120)
Branca	3 (3,7%)	3 (3,7%)	6 (7,5%)
Parda	19 (23,7%)	13 (16,2%)	32 (40,0%)
Preta	9 (11,2%)	5 (6,2%)	14 (17,5%)
Meio de Exposição
Não informado	9 (11,2%)	8 (10,0%)	17 (21,2%)	2,88 (0,237)
Sexual (Heterossexual)	30 (37,5%)	27 (33,7%)	57 (71,2%)
Sexual (Homossexual)	1 (1,2%)	5 (6,2%)	6 (7,5%)
Vertical	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Hemotransfusão	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Uso de Injetáveis	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Acidente de Trabalho	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Motivo da Genotipagem
Não documentado	2 (2,5%)	4 (5,0%)	6 (7,5%)	14,279 (0,001)
Falha virológica	26 (32,5%)	36 (45,0%)	62 (77,5%)
Gestante	12 (15%)	0 (0,0%)	12 (15%)
Soroconversão	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Uso de PrEP	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Coinfecção TB-HIV	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Adesão ao Tratamento
Insatisfatória	25 (31,2%)	20 (25,0%)	45 (56,2%)	1,269 (0,260)
Satisfatória	15 (18,7%)	20 (25,0%)	35 (43,7%)

Tabela 2

Carga viral e contagem de linfócitos T CD4+ no diagnóstico, na genotipagem e mais recente, de acordo com a adesão ao tratamento.

	Adesão Insatisfatória n (%)	Adesão Satisfatória n (%)	Total n (%)	x² (p)
Carga Viral no Diagnóstico*
< 100.000	24 (38,1%)	21 (33,3%)	45 (71,4%)	0,933 (p=0,334)
≥ 100.000	12 (19,0%)	6 (9,5%)	18 (28,6%)
Carga Viral na Genotipagem*
< 100.000	30 (40,5%)	30 (40,5%)	60 (81,0%)	3,750 (p=0,053)
≥ 100.000	11 (14,9%)	3 (4,0%)	14 (18,9%)
Carga Viral mais Recente
< 100.000	39 (48,7%)	35 (43,7%)	74 (92,5%)	5,045 (p=0,025)
≥ 100.000	6 (7,5%)	0 (0,0%)	6 (7,5%)
LT CD4+ no Diagnóstico*
< 200	8 (12,1%)	6 (9,0%)	14 (21,2%)	0,001 (p=0,971)
≥ 200	30 (45,4%)	22 (33,3%)	52 (78,8%)
Linfócitos T CD4 mais Recente
< 200	12 (15,0%)	8 (10,0%)	20 (25,0%)	0,152 (p=0,696)
≥ 200	33 (41,2%)	27 (33,7%)	60 (75,0%)

* As informações referentes ao período de diagnóstico e genotipagem não estavam disponíveis para todos os pacientes.

LT CD4+: Linfócitos T CD4+.

 

Análise da Protease, da Transcriptase Reversa e da Integrase

A genotipagem convencional foi solicitada para todas as 80 amostras, com 78,7% das amostras apresentando carga viral detectável e 21,2% abaixo do limite de detecção dos testes de genotipagem. A análise da integrase do gene POL foi realizada em 8 amostras e todas apresentaram carga viral detectável.

Destaca-se, na Tabela 3, a maior prevalência do subtipo B na população estudada, presente em 74,6% das amostras, seguida dos subtipos F e F1, que representam, respectivamente, 12,7% e 7,9% dos pacientes. Os subtipos C (3,2%) e CRF29_BF (1,6%) foram identificados em menor proporção, destacando a diversidade genética do HIV na população estudada. Dentre as amostras que realizaram genotipagem para a integrase (n=8) a maioria das amostras (87,5%) também consistia no subtipo B do HIV.

A Tabela 4 apresenta o painel sensibilidade, estudado para 7 medicamentos da classe dos inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN), 4 da classe dos inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeo (ITRNN), 8 da classe dos inibidores de protease (IP) e 3 da classe dos inibidores de integrase (INI). Em relação aos ITRN, a zidovudina apresentou sensibilidade plena para 84,13% das amostras, o tenofovir para 58,7% das amostras, e a Estavudina para 55,6% das amostras. Os demais medicamentos apresentaram sensibilidade plena em menos de 50% das genotipagens realizadas. Os altos níveis de resistência foram mais observados para a emtricitabina (23,8%) e para a lamivudina (22,2%). Dentro da classe dos ITRNN, por sua vez, a etravirina e a rilpivirina mostraram maior sensibilidade plena (63,5%), enquanto nevirapina e efavirenz apresentaram altos níveis de resistência (30,2%).

 

Tabela 3

Distribuição dos subtipos do HIV com base na análise da protease e transcriptase reversa.

Subtipo do HIV	Protease e Transcriptase Reversa n (%*)	Integrase n (%)
B	47 (74,6%)	7 (87,5%)
C	2 (3,2%)	1 (12,5%)
CRF29_BF	1 (1,6%)	0 (0,0%)
F	8 (12,7%)	0 (0,0%)
F1	5 (7,9%)	0 (0,0%)
Total	63 (100%)	8 (100%)

Tabela 4

Painel de sensibilidade aos antirretrovirais das classes ITRN, ITRNN, IP e INI e quantidade de mutações de resistência observadas

	Padrão de Resistência Observado						Número de Mutações Δ (média)
	ANR n (%)	BNR n (%)	I n (%)	PBNR n (%)	R n (%)	S n (%)
ITRN
Zidovudina	2 (3,2%)	2 (3,2%)	4 (6,3%)	1 (1,6%)	1 (1,6%)	53 (84,1%)	0 – 6 (1,682 ±1,624)
Didanosina	8 (12,7%)	7 (11,1%)	5 (7,9%)	9 (14,3%)	13 (20,6%)	21 (33,3%)
Estavudina	4 (6,35%)	4 (6,3%)	16 (25,4%)	1 (1,6%)	3 (4,76%)	35 (55,6%)
Lamivudina	14 (22,2%)	0 (0,0%)	1 (1,6%)	2 (3,2%)	21 (33,3%)	25 (39,7%)
Emtricitabina	15 (23,8%)	0 (0,0%)	1 (1,59%)	2 (3,2%)	20 (31,7%)	25 (39,7%)
Abacavir	6 (9,5%)	12 (19,0%)	10 (15,9%)	1 (1,6%)	12 (19,0%)	22 (34,9%)
Tenofovir	1 (1,6%)	8 (12,7%)	13 (20,6%)	1 (1,6%)	3 (4,8%)	37 (58,7%)
ITRNN
Nevirapina	19 (30,2%)	0 (0,0%)	2 (3,2%)	1 (1,6%)	18 (28,6%)	23 (36,5%)	0 – 4 (1,476 ±1,330)
Efavirenz	19 (30,2%)	0 (0,0%)	2 (3,2%)	0 (0,0%)	18 (28,6%)	24 (38,1%)
Etravirina	1 (1,6%)	1 (1,6%)	9 (14,3%)	11 (17,5%)	1 (1,6%)	40 (63,5%)
Rilpivirina	4 (6,3%)	9 (14,3%)	2 (3,2%)	2 (3,2%)	6 (9,5%)	40 (63,5%)
IP
Indinavir/R	1 (1,6%)	3 (4,8%)	1 (1,6%)	1 (1,6%)	2 (3,2%)	55 (87,3%)	0 – 9 (0,428 ±1,455)
Saquinavir/R	1 (1,6%)	3 (4,8%)	2 (3,2%)	1 (1,6%)	1 (1,6%)	55 (87,3%)
Nelfinavir	2 (3,2%)	3 (4,8%)	1 (1,6%)	0 (0,0%)	2 (3,2%)	55 (87,3%)
Fosamprenavir/R	1 (1,6%)	0 (0,0%)	2 (3,2%)	4 (6,3%)	1 (1,6%)	55 (87,3%)
Lopinavir/R *	0 (0,0%)	1 (1,6%)	3 (4,8%)	1 (1,6%)	1 (1,6%)	56 (90,3%)
Atazanavir/R *	2 (3,4%)	1 (1,7%)	0 (0,0%)	3 (5,1%)	2 (3,4%)	51 (86,4%)
Tipranavir/R *	0 (0,0%)	1 (2,8%)	1 (2,8%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	34 (94,4%)
Darunavir/R *	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	1 (3,2%)	30 (96,8%)
INI Δ
Raltegravir	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	8 (100%)	0 (0 ±0)
Elvitegravir	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	8 (100%)
Dolutegravir	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	8 (100%)

* O resultado da análise estava incompleto em algumas amostras, estando ausente em 1 amostra para o lopinavir/r, em 3 amostras para o atazanavir/r, em 27 amostras para o tipranavir/r e em 32 amostras para o darunavir/r.

Δ Os resultados referentes aos INI correspondem às 8 amostras que realizaram genotipagem para a integrase.

ANR: Alto Nível de Resistência; BNR: Baixo Nível de Resistência; I: Resistência Intermediária; PBNR: Provável Baixo Nível de Resistência; R: Resistência; S: Sensibilidade; ITRN: Inibidores de Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos; ITRNN: Inibidores de Transcriptase Reversa Não Análogos de Nucleosídeos; IP: Inibidores de Protease; INI: Inibidores de Integrase.

 

 

Em relação à classe dos IP, todos os medicamentos demonstraram sensibilidade plena em mais de 85% das amostras estudadas. É válido destacar, por fim, que alguns resultados vieram sem informações quanto ao perfil de sensibilidade ao lopinavir/R, atazanavir/R, tipranavir/R e darunavir/R. No que diz respeito aos INI, todas as amostras demonstraram sensibilidade plena às três substâncias avaliadas no teste. A quantidade de mutações associadas à resistência variou entre 0 e 6 (média de 1,682 ±1,624) para a classe dos ITRN, entre 0 e 4 (1,476 ±1,330) para a classe dos ITRNN, e entre 0 e 9 (0,428 ±1,455) para a classe dos IP. Nenhuma amostra apresentou mutações associadas com resistência aos INI (ver Tabela 4).

As mutações mais prevalentes associadas à resistência aos ITRN foram a M184V (47,6%) e a K65R (23,8%). Quanto aos ITRNN, as alterações genotípicas mais observadas foram a K103N (44,4%) e a P225H (15,9%). As demais mutações associadas à resistência para essas classes estavam presentes em menos de 10% das amostras. Em relação aos IP, nenhuma mutação apresentou prevalência superior a 5%, refletindo maior sensibilidade a essa classe de medicamentos. Mutações menos frequentes, presentes em até 5% das amostras, foram amplamente distribuídas entre os medicamentos avaliados (Tabela 5).

 

Tabela 5

Prevalência das mutações de resistência observadas aos ITRN, ITRNN e IP em pacientes com falha virológica

Prevalência	Classe do Antirretroviral
	ITRN n (%)	ITRNN n (%)	IP n (%)
≤ 50%	M184V – 30 (47,6%)	K103N – 28 (44,4%)	—
≤ 25%	K65R – 15 (23,8%)	P225H – 10 (15,9%)	—
≤ 10%	L74I – 6 (9,5%) M184I – 5 (7,9%) M41L – 5 (7,9%) A62V – 4 (6,3%) D67N – 4 (6,3%) K70E – 4 (6,3%) K219E – 4 (6,3%)	V106I – 4 (6,3%) V108I – 4 (6,3%) L100I – 4 (6,3%) V179D – 4 (6,3%)	—
≤ 5%	K70R – 3 (4,8%) T215S – 2 (3,2%) V75M – 2 (3,2%) K219R – 2 (3,2%) K219Q – 2 (3,2%) T215F – 2 (3,2%) Y115F – 1 (1,6%) K218R – 1 (1,6%) T215N – 1 (1,6%) T215Y – 1 (1,6%) T215A – 1 (1,6%) K70G – 1 (1,6%) K70KR – 1 (1,6%) M184MV – 1 (1,6%) K65E – 1 (1,6%) L74V – 1 (1,6%) R44F – 1 (1,6%) L210W – 1 (1,6%) E44D – 1 (1,6%) F77L – 1 (1,6%) T215I – 1 (1,6%) D67G – 1 (1,6%)	V106M – 3 (4,8%) K103S – 3 (4,8%) Y181C – 3 (4,8%) F227L – 2 (3,2%) M184I – 2 (3,2%) H221HY – 2 (3,2%) V179E – 2 (3,2%) G190A – 2 (3,2%) M230L – 2 (3,2%) E138G – 2 (3,2%) Y188L – 2 (3,2%) K103R – 2 (3,2%) E138A – 2 (3,2%) K101P – 1 (1,6%) A98G – 1 (1,6%) K238T – 1 (1,6%) Y181YC – 1 (1,6%) P225PH – 1 (1,6%) Y188C – 1 (1,6%) K238KNT – 1 (1,6%) V106A – 1 (1,6%) E138K – 1 (1,6%) G190 – 1 (1,6%)	M46I – 3 (4,8%) V82A – 2 (3,2%) I50L – 2 (3,2%) G73C – 2 (3,2%) L90M – 2 (3,2%) L33F – 2 (3,2%) G73S – 2 (3,2%) V11I – 1 (1,6%) L24I – 1 (1,6%) V32I – 1 (1,6%) Q58E – 1 (1,6%) I54L – 1 (1,6%) F53L – 1 (1,6%) T74P – 1 (1,6%) I54V – 1 (1,6%)

 

 

DISCUSSÃO

 

Análise do perfil sociodemográfico da população

O perfil sociodemográfico da população estudada foi avaliado quanto a sexo, faixa etária, estado civil e cor. Das amostras analisadas, 50% pertenciam a pessoas do sexo masculino. Outros estudos que abordaram PVHA que apresentaram falhas terapêuticas observaram uma proporção de indivíduos do sexo masculino entre 58,0% e 73,5%.^(19-21) A menor proporção de indivíduos do sexo masculino no presente estudo pode ser explicada pela inclusão de genotipagens solicitadas durante a gestação, o que aumentou a representação de mulheres na amostra.

Quanto à faixa etária, a população estudada apresentou uma média de idade de 46 ± 10,58 anos, com 36,2% dos pacientes situados na faixa etária de 40 a 49 anos. Estudos prévios reportaram médias inferiores: Lima et al.⁽¹⁹⁾ (2016) e Diaz et al.⁽²²⁾ (2023) observaram uma média de 34.0 ± 10.6 anos e 36.1 ± 10.77 anos, respectivamente, enquanto Cavalcanti et al.⁽²¹⁾ (2007) documentaram faixa etária predominante entre 35 e 49 anos, representando 56,8% das amostras analisadas. As diferenças na distribuição etária entre os estudos podem refletir variações nos critérios de inclusão ou nas características demográficas das regiões analisadas.

No que diz respeito ao estado civil, 45% dos pacientes eram casados e 43,7% solteiros, um perfil semelhante ao evidenciado por Lima et al.⁽¹⁹⁾ (2016) na Região Nordeste do Brasil. Por outro lado, Mmatsoku e Ngcobo⁽²³⁾ (2024), em Mamelodi, África do Sul, observaram uma proporção maior de indivíduos solteiros em relação aos casados, evidenciando diferenças contextuais relacionadas ao estado civil entre regiões geográficas distintas possivelmente devido a fatores culturais e socioeconômicos.

A cor predominante na população do estudo foi a parda (40,0%), entretanto 35,0% dos prontuários não continham informações sobre esse aspecto, evidenciando limitações no registro de dados sociodemográficos. Além disso, foi observado que 17,5% (n=14) eram pretos e 7,5% (n=6) eram brancos. É válido destacar que poucos estudos envolvendo PVHA em falha virológica avaliaram o estado civil e a cor dentro dos fatores sociodemográficos. No Brasil, um estudo que avaliou a adesão em pacientes do sexo masculino que mantinham relações sexuais com homens observou que 62.4% (n=1050) dos participantes eram brancos, 24,7% (n=416) eram pardos e 10,6% (n=178) eram pretos.⁽²⁴⁾ Por outro lado, um estudo abrangente que avaliou mais de 132 mil pacientes em tratamento antirretroviral no Brasil observou, dentro da amostragem, 44,5% (n=57.183) pacientes brancos, 43,5% (n=55.772) pardos, 11,1% (n=14.181) pretos, 0,7% (n=953) amarelos e 0,2% (n=271) indígenas.⁽²⁵⁾ As diferenças observadas em relação à cor entre o presente estudo e outras análises podem ser atribuídas, em parte, à ausência desse dado em uma proporção significativa dos prontuários, além de refletirem as particularidades dos contextos locais e regionais.

Em relação ao meio de exposição à infecção, houve predomínio da via sexual em pessoas heterossexuais (71,2%; n=57) em relação às homossexuais (7,5%; n=6). Destaca-se que não houve transmissão por outras vias dentro da população estudada, mas 21,2% (n=17) das amostras pertenciam a indivíduos cujo meio de exposição à infecção não estava documentado em prontuário. Bahls et al.⁽²⁶⁾ (2019) reportaram transmissão por via sexual em 92,3% (n=36) dos pacientes. Outros estudos documentaram transmissão via heterossexual entre 54,8% e 74%, enquanto a transmissão via homossexual variou entre 19% e 33,3% ^(19,27,28). Ferreira et al. ⁽²⁰⁾ (2013) avaliaram o perfil de pacientes com resistência transmitida e documentaram que as vias de infecção foram, em 52% (n=120) por via homossexual, 40% (n=87) por via heterossexual e 0,4% (n=2) por uso de injetáveis. Embora os dados de prontuários incompletos limitem a identificação precisa do perfil epidemiológico, a análise evidencia o predomínio da transmissão pela via sexual, em consonância com estudos semelhantes realizados no Brasil, porém a prevalência da transmissão por via heterossexual ou homossexual varia entre diferentes populações. Essa variação reforça a importância de considerar as particularidades regionais e populacionais no planejamento de estratégias de prevenção e controle do HIV.

No que diz respeito ao motivo da genotipagem, destaca-se que as principais indicações observadas foram falha virológica (77,5%; n=62) e gestação (15%; n=12), e 7,5% (n=6) das amostras não tiveram o motivo de sua solicitação documentado. A adesão ao tratamento foi insatisfatória em 56,2% (n=45) dos pacientes. É importante ressaltar que a avaliação da adesão se refere a documentações mais recentes e não abarca todo o período de acompanhamento do paciente no serviço. Além disso, os critérios de avaliação de adesão são incertos e estão relacionados com o controle da carga viral ou a consistência da retirada dos medicamentos na farmácia, e não com o relato do paciente nem com questionários pré-estruturados.

Um estudo que avaliou a aderência em 1.719 pacientes do sexo masculino que mantinham relações sexuais com homens documentou que a adesão ao tratamento variou entre 57,8% e 70,4% a depender do instrumento de avaliação da adesão, e percebeu que um dos fatores que impactam na adesão ao tratamento é o estigma contra PVHA.⁽²⁴⁾ Outra análise que abarcou 2424 pacientes de todas as regiões do Brasil observou que 61,1% dos pacientes apresentaram pelo menos 1 sinal de má adesão.⁽²⁹⁾ Destaca-se, ainda, que um estudo realizado em Roraima levantou a possibilidade de que a má adesão possa ter uma associação mais forte com a falha terapêutica do que a presença de mutações de resistência,⁽²⁸⁾ e há evidências de que uma boa adesão esteja relacionada com melhores chances de sucesso terapêutico.⁽³⁰⁾ Diante disso, é fundamental aprofundar a adesão dos pacientes em estudos futuros e instigar o uso de instrumentos padronizados que permitam maior precisão na análise desse aspecto. A identificação de fatores associados à adesão pode contribuir para intervenções direcionadas, otimizando os resultados do tratamento e reduzindo o risco de falhas virológicas.

Foram observadas mudanças no padrão de carga viral das amostras em relação ao período do diagnóstico, da genotipagem e em exames mais recentes. A porcentagem de indivíduos com carga viral igual ou superior a 100.000 diminuiu de 28,6% para 7,5%. Essa mudança pode indicar uma melhora no controle virológico ao longo do tratamento, possivelmente associada à adesão à TARV e na eficácia da terapia. A adesão ao tratamento mostrou impacto estatisticamente significativo na carga viral mais recente (p=0,025), mostrando que pacientes com adesão satisfatória alcançaram maior controle virológico. Em contrapartida, os indivíduos com  contagem de linfócitos T CD4+ (LT CD4+) menor que 200 passaram de 21,2% para 25,0%. Isso pode indicar que, embora o controle virológico esteja sendo alcançado, a recuperação imunológica pode ser mais lenta em alguns pacientes.

Estudos anteriores corroboram com as tendências observadas. Diaz et al.⁽³¹⁾ (2015), ao analisarem o banco de dados do Ministério da Saúde, observaram um aumento da proporção de cargas virais indetectáveis entre 2001 e 2011 e uma redução das cargas virais ao diagnóstico entre 2001 e 2009 no Brasil. Outro estudo realizado em Pernambuco observou que 33,3% (n=46) dos pacientes apresentaram carga viral igual ou superior a 100.000 cópias/mL e 34,3% apresentaram contagem de LT CD4+ < 200 células/mm³.⁽¹⁹⁾ Cavalcanti et al.⁽²¹⁾ (2007) observaram que 30,8% (n=176) das amostras tinham carga viral > 100.000 cópias/mL e 42,2% (n=241) apresentaram LT CD4+ < 200 células/mm³. Uma análise feita em São Paulo observou que 24,3% (n=412) dos pacientes apresentaram carga viral > 100.000 cópias/mL no momento da genotipagem.⁽³²⁾

Destaca-se que a temporalidade da coleta e a documentação dos valores de carga viral e contagem de linfócitos T CD4+ varia entre os estudos, dificultando a comparação direta entre diferentes amostragens.^(22,26-28) Portanto, percebe-se que a amostragem do presente estudo apresentou uma menor proporção de cargas virais > 100.000 cópias e uma distribuição semelhante em relação à contagem de linfócitos T CD4+ em comparação com outras populações. O presente estudo evidencia melhorias no controle da carga viral, possivelmente refletindo maior adesão ao tratamento ou efetividade da TARV. No entanto, o aumento na proporção de pacientes com LT CD4+ < 200 células/mm³ sugere desafios no restabelecimento da imunidade, que podem estar associados a fatores individuais ou relacionados ao acompanhamento clínico.

 

Análise do perfil genético do HIV e do perfil de sensibilidade à TARV

O subtipo B do HIV-1 estava presente em 74,6% (n=47) das amostras avaliadas, seguido dos subtipos F (12,7%; n=8) e F1 (7,9%; n=5). Estudos populacionais realizados na Região Nordeste também observaram maior prevalência dos subtipos B (82,4%) e F (11,8%).⁽²¹⁾ Uma pesquisa populacional caracterizou a prevalência dos subtipos do HIV nas cinco regiões do Brasil em genotipagens pré-tratamento entre 2013 e 2015, observando uma proporção maior dos subtipos B (77,0%) e F (10,6%) para a Região Nordeste.⁽¹⁷⁾ A predominância do subtipo B é semelhante à observada em outros estudos populacionais realizados no Brasil, enquanto a presença de subtipos não B, como F e F1, que juntos representam cerca de 20% das amostras, refletem a diversidade genética do HIV-1 no País.

No perfil de sensibilidade dos ITRN, destaca-se a observação de sensibilidade plena à zidovudina em 84,1% das amostras, seguido do tenofovir (58,7%). A didanosina, por outro lado, foi o antirretroviral que menos apresentou sensibilidade plena entre as amostras analisadas (33,3%; n=21), seguido do abacavir (34,9%; n=22). As maiores proporções de altos níveis de resistência foram observados para a emtricitabina (23,8%; n=15) e para a lamivudina (22,2%; n=14). Esses resultados diferem de um  estudo realizado em Minas Gerais que evidenciou maiores níveis de resistência à lamivudina (77%; n=187), à emtricitabina (72%; n=175) e à zidovudina (63,8%; n=155), e maior sensibilidade ao tenofovir (55,1%; n=134).⁽³³⁾ Diferenças entre estudos regionais ressaltam a importância de considerar contextos locais no manejo do tratamento antirretroviral.

Nas amostras avaliadas, as principais mutações relacionadas com resistência aos ITRN foram a M184V (47,62%, n=30) e a K65R (23,81%, n=15). Cavalcanti et al.⁽²¹⁾ (2007) documentaram que, dentre as mutações observadas em casos de falha virológica, 66% estavam na região 184, 61,5% na região 215 e 47,9% na região 41. No presente estudo, observamos as seguintes frequências de mutações nas amostras: 57,1% (n=36) na região 184, 12,7% (n=8) na região 215 e 7,9% (n=5) na região 41. Isso evidencia uma frequência semelhante para as mutações no códon 184, mas menor em outros códons, podendo ser resultado de alterações nas estratégias terapêuticas entre a época do estudo de Cavalcanti et al. ⁽²¹⁾ (2007) e o presente estudo.

Em outra análise em casos de falha terapêutica, mutações associadas à resistência aos ITRN foram observadas em 91,5% (n=75).⁽²⁷⁾ Estudos realizados em Minas Gerais e na Região Norte do Brasil evidenciaram frequência da M184V em 77,4% e 80,1%, respectivamente, enquanto a K65R esteve presente em menos de 10% das amostras em ambos os estudos.^(34,35) A mutação M184V confere resistência à lamivudina, ao abacavir e à emtricitabina e também pode aumentar a sensibilidade à zidovudina, à estavudina e ao tenofovir, explicando o padrão de resistência observado nas amostras estudadas.^(36-39) Já a mutação K65R tem o potencial de conferir resistência a quase toda a classe dos ITRN, poupando apenas a zidovudina.^(39,40) Portanto, a zidovudina se destaca como uma possível alternativa terapêutica dentro da população estudada, tendo em vista a sensibilidade demonstrada nas genotipagens e também o seu perfil de interação com as principais mutações observadas dentro da amostragem.

Em relação aos ITRNN, 63,5% das amostras apresentaram resistência ao efavirenz e 61,9% à nevirapina, enquanto houve sensibilidade plena em 63,5% para a etravirina e a rilpivirina. Esses resultados são consistentes com os achados de Ferreira et al.⁽²⁰⁾ (2013), que relataram níveis de resistência ao Efavirenz em 71% (n=12) das amostras avaliadas e Chaves et al.⁽²⁷⁾ (2021), que observaram maiores índices de resistência ao efavirenz (82,9%) e à nevirapina (66,4%) em relação à etravirina (7,7%) e à rilpivirina (39,4%).

Dentre as mutações associadas ao ITRNN, a K103N (44,4%) e a P225H (15,9%) foram as mais frequentes no presente estudo. Estudos anteriores relataram frequências similares, com a K103N variando entre 40,6% e 71,8%, e a P225H entre 10,6% e 40,6%.^(20,27,35) A alta prevalência dessas mutações reforça sua importância como marcadores genotípicos de resistência aos ITRNN, particularmente ao efavirenz e à nevirapina.⁽²¹⁾ Esses achados reforçam a necessidade de monitoramento genotípico contínuo e a consideração de alternativas terapêuticas, como a etravirina e a rilpivirina, em pacientes com falha virológica.

Os ITRNN já fizeram parte do tratamento de primeira linha para o HIV no Brasil,⁽⁹⁾ e uma quantidade relativamente pequena de mutações associadas à resistência consegue levar à ineficácia de mais de um medicamento da classe.⁽²⁰⁾ A alta prevalência de resistência observada nas amostras analisadas reflete, possivelmente, a ampla utilização dessa classe de antirretrovirais. Esses achados destacam a necessidade de avaliar cuidadosamente a escolha dos fármacos com maior suscetibilidade ou, em casos de resistência significativa, considerar a substituição por outras classes de antirretrovirais para otimizar o manejo terapêutico de pacientes com falha virológica.

Os IP apresentaram suscetibilidade plena em mais de 85% das amostras analisadas, enquanto a prevalência das mutações associadas à resistência foi inferior a 5% para todas as mutações observadas. Um estudo realizado na região de Manaus (AM) mostrou altos níveis de resistência aos IP em 13% dos pacientes com falha virológica.⁽²⁷⁾ No estudo HIV-BresNet, as mutações de resistência aos IP mais frequentes na Região Nordeste foram a M46I/L e a V82A/L com frequência de 1,5% (n=4).⁽¹⁷⁾

No presente estudo, observamos uma frequência de 4,8% (n=3) para a M46I e uma frequência de 3,2% (n=2) para a V82A. Mesmo com a presença de mutações como M46I e V82A, a eficácia dos IP reforçados com ritonavir permanece alta devido à necessidade de múltiplas mutações para impactar significativamente sua atividade, e essa característica torna os IP úteis em esquemas de resgate, mesmo em populações com resistência prévia.⁽⁴¹⁾ O perfil genotípico do HIV observado reforça o potencial dos IP como uma estratégia terapêutica viável para o manejo de pacientes com falha terapêutica. No entanto, destaca-se a necessidade de monitorar a exposição prolongada a esses medicamentos, visto o risco de surgimento de mutações específicas que podem comprometer a sua eficácia em esquemas de resgate.

Em relação aos INI, houve sensibilidade plena para o raltegravir, o elvitegravir e o dolutegravir, e nenhuma mutação de resistência foi identificada nessa classe. Outros estudos avaliaram genotipagens pré-tratamento em Porto Alegre e em São Paulo, evidenciando mutações de resistência aos INI em 3 das 234 amostras analisadas.^(42,43) Uma pesquisa conduzida na Suíça entre 2008 e 2014 encontrou apenas 0,1% (1 de 1.316 amostras analisadas) de resistência transmitida aos INI.⁽⁴⁴⁾

Esses achados corroboram a baixa prevalência de resistência transmitida a esta classe, mesmo em regiões onde os INI são amplamente utilizados no manejo do HIV.⁽⁴⁵⁾ Essa baixa prevalência pode ser atribuída à barreira genética elevada dos INI e ao fato de que seu uso se intensificou apenas nos últimos anos. Essa característica reforça a escolha desta classe como parte do esquema terapêutico primário recomendado pelo Ministério da Saúde.⁽⁹⁾ Entretanto, percebe-se uma carência de estudos que avaliem a resistência adquirida a estes fármacos,  uma vez que a maioria das análises disponíveis concentra-se no contexto de genotipagens pré-tratamento.

As principais limitações deste estudo estão relacionadas à coleta de dados retrospectiva que pode introduzir vieses, especialmente relacionados à documentação dos prontuários e à ausência de informações sociodemográficas e clínicas que limita a caracterização mais robusta das análises e do perfil da população estudada; além disso, a realização em um único centro e o número pequeno de genotipagens limitam a extrapolação para outras regiões do Brasil, que apresentam variações nos perfis de resistência e adesão.

Em relação à adesão ao tratamento, a definição utilizada neste estudo limita-se ao controle da carga viral, não sendo, portanto, ativamente documentada em prontuário. Essa limitação quanto ao conceito de adesão pode trazer vieses tanto para a avaliação clínica do paciente quanto para a criteriosidade dos dados obtidos neste estudo, pois uma causa importante de falha terapêutica é a má adesão, que traz consigo maiores riscos do desenvolvimento de novas mutações.⁽⁴⁶⁾ Outro aspecto importante diz respeito à cronologia das genotipagens, pois muitas vezes não estava documentado de forma adequada o motivo da solicitação da genotipagem, impedindo a identificação de genotipagens pré-tratamento e, portanto, a definição da prevalência de mutações transmitidas.

 

CONCLUSÃO

 

Este estudo destacou o perfil genotípico de resistência aos antirretrovirais em PVHA, identificando os subtipos B, F e F1 como predominantes e ressaltando a zidovudina, os inibidores de protease (IP) e os inibidores de integrase (INI) como opções terapêuticas viáveis devido à alta sensibilidade e baixa prevalência de mutações de resistência. Não foram observadas diferenças significativas nos aspectos sociodemográficos ou quanto à contagem de LT CD4+, mas foi constatada uma relação positiva entre a adesão e o controle da carga viral, evidenciando a importância de estratégias que promovam a adesão, especialmente entre pacientes com falha virológica.

O perfil de resistência regional apresentado pode subsidiar adaptações nos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT-HIV), alinhando-os às demandas locais e contribuindo para a melhoria dos desfechos clínicos. O estudo também ressalta a importância da capacitação de profissionais de saúde, da padronização no preenchimento de prontuários e do uso de instrumentos sistematizados para avaliar a adesão ao tratamento. Sendo pioneiro na região, este trabalho fornece subsídios valiosos para o manejo clínico e o planejamento de políticas públicas, visando superar barreiras associadas à adesão e à resistência ao tratamento. Por fim, reforça-se a necessidade de novos estudos que investiguem mais profundamente os fatores associados à adesão em PVHA, além da viabilidade de traçar o perfil genômico por meio de genotipagens pré-tratamento na região.

 

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Correspondência

Jéssica Bomfim de Almeida

E-mail: [email protected]