Inappropriate Requests for Serum Calcitonin Testing: Insights from a Retrospective Analysis

 

Deborah Cristina Goulart Ferreira Reis¹, Maria Salete Sartori², Fernanda Bolfi¹, Mariana Riello Gomes Iessi¹, Flávia Ramos Kazan Oliveira¹, Carlos Segundo Paiva Soares³, Cristiano Claudino Oliveira⁴, José Vicente Tagliarini¹, Gláucia Maria Ferreira da Silva Mazeto¹

 

¹  Universidade Estadual Paulista – Unesp, Faculdade de Medicina de Botucatu, Departamento de Clínica Médica. Botucatu, SP, Brasil.

²  Universidade Estadual Paulista – Unesp, Faculdade de Medicina de Botucatu, Hospital Universitário da Faculdade de Medicina. Botucatu, SP, Brasil.

³  Universidade Estadual Paulista – Unesp, Faculdade de Medicina de Botucatu, Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Botucatu, SP, Brasil.

⁴  A.C. Camargo Cancer Center, Departamento de Patologia. São Paulo, SP, Brasil.

 

Recebido em 08/10/2025

Aprovado em 03/12/2025

DOI: 10.21877/2448-3877.202600271.pt

 

INTRODUÇÃO

 

O carcinoma medular da tireoide (CMT), um tumor neuroendócrino originado das células parafoliculares da tireoide, corresponde a 3–4% dos cânceres de tireoide e frequentemente apresenta comportamento agressivo e metástases linfonodais. Portanto, o diagnóstico precoce é fundamental para o prognóstico.^(1-3)

Apesar da potencial gravidade da doença e da relevância do diagnóstico precoce, o CMT, por ser raro, muitas vezes não é considerado uma hipótese diagnóstica na prática clínica. Além disso, o principal exame utilizado na investigação de nódulos tireoidianos, a punção aspirativa por agulha fina (PAAF), apresenta menor sensibilidade para o CMT do que para outros tumores da tireoide, como os carcinomas diferenciados da tireoide.⁽⁴⁾ Assim, o diagnóstico de CMT pode ocorrer de forma bastante tardia, resultando em pior prognóstico. Portanto, são altamente desejáveis métodos capazes de detectar tanto o tumor primário quanto possíveis recorrências. Nesse sentido, as células parafoliculares produzem substâncias utilizadas como marcadores, como o antígeno carcinoembrionário (CEA) e, particularmente, a calcitonina, cujas concentrações séricas podem ser empregadas no diagnóstico e no acompanhamento dos pacientes acometidos.⁽⁵⁾

Embora a dosagem de calcitonina sérica possa ser muito útil na investigação etiológica inicial dos nódulos tireoidianos em geral, possibilitando o diagnóstico precoce do CMT,⁽⁶⁾ seu uso rotineiro na avaliação dessas lesões permanece controverso. A Associação Europeia de Tireoide (European Thyroid Association – ETA)⁽¹⁾ recomenda a dosagem rotineira do hormônio na avaliação de pacientes com nódulo tireoidiano, enquanto as recomendações do Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM)⁽²⁾ não recomendam essa prática; as diretrizes norte-americanas⁽³⁾ deixam a decisão a critério do profissional médico.

Essa falta de consenso se deve à baixa prevalência do CMT, à ocorrência de resultados falso-positivos, aos riscos associados ao tratamento cirúrgico decorrente de interpretação inadequada e aos custos. De fato, apesar de sua sensibilidade, os ensaios de calcitonina estão sujeitos a falhas. Além disso, a calcitonina não é específica para o CMT, e há diversos diagnósticos diferenciais para a hipercalcitoninemia. Resultados falso-positivos e falso-negativos foram relatados em diferentes condições e doenças, como tireoidite de Hashimoto, outros cânceres glandulares e neoplasias neuroendócrinas pancreáticas, ou mesmo em decorrência de falhas na dosagem causadas pela interferência do fator reumatoide ou de anticorpos heterófilos.^(7-10) Outro problema relacionado à dosagem de calcitonina é que o valor de corte para diferenciar lesões benignas de malignas ainda não foi plenamente estabelecido.

Em geral, concentrações séricas >100 pg/mL são consideradas altamente sugestivas do diagnóstico de CMT, enquanto concentrações <10 pg/mL indicam menor probabilidade de ocorrência do tumor. Níveis entre 10 e 100 pg/mL são considerados inconclusivos, e alguns autores recomendam a realização de um teste de estímulo, atualmente conduzido com gluconato de cálcio.⁽¹¹⁾ Outro fator que influencia a decisão de solicitar a dosagem de calcitonina na avaliação de nódulos tireoidianos é o custo. Entretanto, alguns autores relataram que esse exame apresenta boa relação custo-efetividade quando comparado a outros exames de rastreamento solicitados rotineiramente em determinados grupos de pacientes.⁽¹²⁾

Apesar das dificuldades relacionadas à dosagem do hormônio e da falta de consenso quanto à sua utilização na avaliação de todos os nódulos tireoidianos, é inegável que o exame contribui para o diagnóstico mais precoce do CMT e para sua abordagem em estágios menos avançados, estando associado a maiores taxas de cura e sobrevida.^(13,14) Além de sua importância para o diagnóstico e o prognóstico dos pacientes, a dosagem de calcitonina sérica também é essencial para o acompanhamento do CMT. Concentrações indetectáveis indicam ausência da doença, enquanto a elevação progressiva indica doença residual ou recidiva.⁽¹⁵⁾ Por outro lado, concentrações desproporcionalmente baixas de calcitonina na presença de níveis elevados de CEA sugerem CMT pouco diferenciado.⁽³⁾ 

Considerando a relevância da dosagem de calcitonina para o diagnóstico, o prognóstico e o acompanhamento dos pacientes com CMT, em contraposição às limitações mencionadas para o exame, são extremamente importantes que a dosagem de calcitonina seja solicitada de forma criteriosa e que seus resultados sejam interpretados por profissionais capacitados para avaliar suas implicações. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a adequação das solicitações de dosagem de calcitonina em um hospital terciário.

 

MATERIAIS E MÉTODOS

 

Desenho do estudo

Trata-se de um estudo observacional retrospectivo, realizado com dados secundários e relatado de acordo com as diretrizes Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

 

Hospital do estudo

Este estudo foi realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (Unesp), hospital terciário especializado no tratamento de pacientes com câncer de tireoide. Trata-se de um hospital universitário público, localizado no interior do estado de São Paulo, Brasil, com 415 leitos, 294 consultórios e 35 especialidades médicas. O hospital atende uma região com população de aproximadamente 3 milhões de habitantes e realiza, em média, 2 milhões de exames, 600.000 consultas médicas, 20.000 internações e 11.000 procedimentos cirúrgicos por ano.

Nesse hospital, três grupos de 90 estudantes de medicina cada, compostos por estudantes do quarto ao sexto ano do curso, 317 médicos especialistas, 476 residentes de diversas especialidades médicas e aproximadamente 254 docentes participam de atividades assistenciais. A dosagem rotineira de calcitonina sérica tornou-se disponível nesse hospital em 2008 e podia ser solicitada por todos os médicos e estudantes de medicina envolvidos na assistência aos pacientes.

O serviço de endocrinologia do hospital solicita a dosagem de calcitonina sérica nas seguintes situações: presença de nódulos tireoidianos com características suspeitas à ultrassonografia (US); achados citológicos indeterminados; suspeita ou identificação de células C; história familiar ou suspeita clínica de CMT ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2); e indicação de tireoidectomia. Até a realização deste estudo, o número de exames solicitados não havia sido quantificado, tampouco havia sido avaliada a adequação das indicações para a solicitação do exame.

 

Amostra do estudo

Foram analisados os registros laboratoriais e os prontuários médicos dos pacientes submetidos à dosagem de calcitonina sérica, considerando-se todos os resultados obtidos no laboratório central do hospital entre 2008 e 2017. Tratou-se de uma amostra de conveniência, e os casos foram incluídos independentemente da indicação do exame ou do tratamento administrado.

 

Variáveis de interesse e desfechos

A principal variável de interesse foi a concentração sérica de calcitonina, e o principal desfecho avaliado foi a adequação da solicitação do exame. Inicialmente, foram quantificados o número de dosagens de calcitonina e o número de pacientes submetidos ao exame; as concentrações hormonais também foram avaliadas. A descrição da amostra incluiu dados referentes ao diagnóstico do caso, sexo, idade e cor da pele autodeclarada. A cor da pele foi classificada como branca ou não branca, com base nas categorias estabelecidas pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE): branca, preta, parda, amarela e indígena.⁽¹⁶⁾

Os casos nos quais a solicitação da dosagem de calcitonina foi considerada adequada, inadequada ou não informada foram comparados quanto ao diagnóstico final de CMT. As solicitações decorrentes de diagnóstico ou história familiar de CMT e NEM2 foram consideradas adequadas. Além disso, devido à falta de consenso quanto à dosagem de calcitonina na avaliação de nódulos tireoidianos e às implicações da ausência de um diagnóstico pré-operatório correto de CMT, também foram consideradas adequadas as solicitações motivadas por nódulo tireoidiano, indicação de tireoidectomia e outras condições que pudessem gerar dúvida diagnóstica ou estar associadas à NEM2, como feocromocitoma e hiperparatireoidismo. As solicitações decorrentes de outros motivos foram consideradas inadequadas. Quando nenhum motivo estava registrado no formulário de solicitação do exame ou no prontuário médico do paciente, a justificativa da solicitação foi considerada não informada.

Os casos com calcitonina detectável ou indetectável, conforme descrito a seguir, também foram comparados. Da mesma forma, os casos com e sem CMT, de acordo com o diagnóstico anatomopatológico,⁽¹⁷⁾ foram comparados quanto aos dados epidemiológicos, à justificativa da coleta, ao diagnóstico final e às concentrações de calcitonina.

Por fim, foram quantificados e comparados os custos dos exames realizados no laboratório central do hospital com justificativa adequada e daqueles com justificativa inadequada ou não informada. O cálculo foi baseado no preço local da dosagem hormonal em junho de 2018, expresso em dólares americanos (USD).

 

Metodologia de dosagem

Foi utilizado um imunoensaio imunométrico quimioluminescente em fase sólida para quantificar a calcitonina em amostras de soro ou plasma humano. Os valores de referência fornecidos pelo fabricante foram <18,2 pg/mL para homens e <11,5 pg/mL para mulheres (Siemens, LABPACK, Reino Unido). A calcitonina foi considerada indetectável quando <2,0 pg/mL e detectável quando ≥2,0 pg/mL. As concentrações de calcitonina foram analisadas como variável contínua e categórica, considerando-se os seguintes intervalos: <10 pg/mL, 10–20 pg/mL, 20–100 pg/mL e >100 pg/mL. Nos casos com mais de um resultado, foi considerado o maior valor.

 

Aspectos éticos

Este estudo foi realizado após a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu, sob o Certificado de Apresentação de Apreciação Ética (CAAE) nº 81951617.6.0000.5411 e o parecer nº 2.497.576, em conformidade com a Resolução nº 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde (CNS).

 

Métodos estatísticos

Os dados coletados foram tabulados em uma planilha do Excel® (Microsoft Corporation, Estados Unidos) e submetidos à análise estatística por meio do Statistical Analysis System (SAS), versão 9.4, e do R, versão 3.0. Foi realizada análise estatística descritiva dos dados, com frequências e porcentagens para as variáveis categóricas e média, mediana, desvio-padrão, valores mínimo e máximo para as variáveis quantitativas.

O teste do qui-quadrado foi utilizado para verificar a associação entre os grupos classificados de acordo com a detectabilidade da calcitonina e variáveis como sexo, cor da pele autodeclarada, diagnóstico final de CMT e faixa de concentração hormonal. Esse teste também foi utilizado para comparar os pacientes com e sem CMT quanto ao sexo, à cor da pele autodeclarada e à faixa de concentração de calcitonina.

O teste de proporções foi utilizado para comparar as proporções de solicitações com justificativa adequada e inadequada ou não informada. O teste t de Student foi utilizado para avaliar as variáveis contínuas em relação aos desfechos, quando estas apresentaram distribuição simétrica no teste de normalidade. Em contrapartida, para as variáveis com distribuição assimétrica, foi ajustado um modelo linear generalizado com distribuição gama. O nível de significância adotado foi de p < 0,05.

 

RESULTADOS

 

Foram realizadas 1.453 dosagens de calcitonina em 915 pacientes, das quais 538 corresponderam a exames repetidos durante o acompanhamento de pacientes com CMT ou NEM2. A média de idade dos pacientes foi de 53,9 anos, com predominância de mulheres (n = 765; 83,6%) e de indivíduos que autodeclararam cor da pele branca (n = 831; 94,6%). O menor valor detectável de calcitonina foi de 2,00 pg/mL, e o maior foi de 527,00 pg/mL, com mediana de 4,1 pg/mL. Um paciente apresentou valor acima do limite mensurável (>2.000 pg/mL). A maioria dos pacientes apresentou calcitonina indetectável (n = 757; 82,7%).

A justificativa mais frequente para a solicitação da dosagem de calcitonina foi a presença de nódulo tireoidiano (n = 676; 73,9%). Em 27 pacientes (2,9%), a justificativa para a solicitação do exame foi o diagnóstico confirmado ou suspeito de CMT ou a história familiar da neoplasia. O motivo da solicitação do exame não foi informado em 116 pacientes (12,7%). Dezenove casos (2,1%) apresentaram diagnóstico final confirmado do tumor (Tabela 1).

Ao considerar os casos de acordo com a detectabilidade da calcitonina (Tabela 1), a maioria apresentou níveis indetectáveis do hormônio (n = 757; 82,7%; p < 0,0001), e a proporção de mulheres foi maior no grupo com calcitonina indetectável (n = 679; 89,7%; p < 0,0001). Foram observadas proporções mais elevadas de indivíduos que autodeclararam cor da pele branca em ambos os grupos, e o principal motivo para a solicitação do exame foi a presença de nódulo tireoidiano, tanto no grupo com calcitonina detectável quanto no grupo com calcitonina indetectável (n = 86; 54,5% e n = 590; 77,9%, respectivamente). Uma minoria apresentou diagnóstico final de CMT (n = 19; 2,1%). Entretanto, a maioria dos pacientes com CMT (n = 14; 73,7%) apresentou calcitonina detectável. No grupo com calcitonina detectável, 123 pacientes (77,8%) apresentaram concentrações <10 pg/mL, e 12 apresentaram concentrações >100 pg/mL (7,6%). Os grupos não diferiram quanto aos demais parâmetros avaliados (Tabela 1).

Ao comparar os pacientes com e sem CMT (Tabela 2), conforme esperado, aqueles sem CMT foram mais numerosos (p < 0,0001). A frequência de mulheres foi maior no grupo sem CMT (n = 753; 84,0%; p = 0,015). Entre os pacientes sem CMT, o principal motivo para a solicitação do exame foi a presença de nódulo tireoidiano (n = 672; 75,0%). Nos casos com CMT, as justificativas mais frequentes foram a suspeita clínica ou o diagnóstico já estabelecido do tumor (n = 15; 79,0%) e a presença de nódulo tireoidiano (n = 4; 21,0%).

Entre os 676 casos nos quais a dosagem de calcitonina foi solicitada devido à presença de nódulo tireoidiano, quatro (0,6%) apresentaram diagnóstico final de CMT. Os resultados da dosagem de calcitonina nesses pacientes foram 7,60; 9,33; 78,30 e >2.000,00 pg/mL. O grupo com CMT apresentou concentrações mais elevadas de calcitonina (p < 0,0001). Quanto às faixas de concentração de calcitonina, uma proporção maior de pacientes sem CMT apresentou concentrações hormonais inferiores a 10 pg/mL (n = 872; 97,3% versus n = 8; 42,1%), enquanto uma proporção maior de casos com CMT apresentou concentrações de calcitonina >100 pg/mL (n = 8; 42,1% versus n = 3; 0,3%; p < 0,0001).

Quanto aos três casos sem CMT, mas com concentrações de calcitonina >100 pg/mL (0,3%), o primeiro correspondeu a um erro laboratorial; o segundo apresentava diversos fatores de confusão e não possuía nódulo tireoidiano; e o terceiro apresentava outros tipos de neoplasia, especificamente tumor carcinoide hepático e câncer de cólon. Neste último caso, apesar da suspeita de CMT, o diagnóstico não foi confirmado. No caso do erro laboratorial, o paciente não apresentava evidências de doença tireoidiana e, infelizmente, não foi possível determinar a causa do erro. Não foram observadas diferenças entre os grupos quanto aos demais parâmetros avaliados (Tabela 2).

Ao comparar os casos quanto à adequação da solicitação da dosagem de calcitonina (Tabela 3), a justificativa foi considerada adequada na maioria dos pacientes (n = 772; 84,4% versus n = 143; 15,6%; p < 0,0001). Foram consideradas justificativas adequadas: CMT, história familiar de CMT, nódulo tireoidiano, bócio multinodular mergulhante com indicação cirúrgica, carcinoma anaplásico da tireoide, adenopatia cervical, feocromocitoma, hipercalcemia/hiperparatireoidismo, investigação como marcador tumoral, neurofibromatose tipo 1 e paraganglioma.

Ao acrescentar as 538 repetições realizadas durante o acompanhamento dos pacientes com CMT ou NEM2 aos 772 casos descritos anteriormente, obteve-se um total de 1.310 exames com justificativas adequadas (90%), em comparação com 143 exames (10%) com justificativas inadequadas ou não informadas. Entre estes últimos, 27 casos (18,9%) apresentaram justificativa considerada inadequada: displasia fibrosa poliostótica, insuficiência cardíaca descompensada, neoplasia endócrina múltipla tipo 1, acompanhamento de carcinoma diferenciado da tireoide, hipotireoidismo, insulinoma, pancreatite e realização do exame como parte do perfil de avaliação do cálcio. Considerando o total de 915 pacientes avaliados, esses casos corresponderam a 2,9% da amostra.

Entre os casos com justificativa inadequada ou não informada, uma proporção maior apresentou calcitonina detectável, em comparação com os casos com justificativa adequada (n = 43; 30,1% versus n = 115; 14,9%; p < 0,0001). Nos pacientes com justificativa adequada, o menor valor detectável de calcitonina foi de 2,00 pg/mL, e o maior foi de 527,00 pg/mL, com mediana de 3,9 pg/mL. O CMT foi diagnosticado em 19 casos, correspondendo a 2,1% de todos os pacientes submetidos à dosagem de calcitonina. Valores superiores a 2.000,00 pg/mL, por excederem o limite superior de mensuração do ensaio, não foram incluídos nos cálculos estatísticos.

Nos casos em que as justificativas foram consideradas inadequadas ou não informadas, o menor valor detectável de calcitonina foi de 2,1 pg/mL, e o maior foi de 454,0 pg/mL, com mediana de 4,0 pg/mL. Esse valor máximo correspondeu a um único caso que, após revisão, foi identificado como um paciente com carcinoma diferenciado da tireoide que havia apresentado níveis hormonais indetectáveis em uma dosagem realizada em outro laboratório, indicando que o resultado inicial decorreu de erro de mensuração.

A maioria dos pacientes com concentrações de calcitonina >100 pg/mL apresentou justificativa adequada para a solicitação do exame (n = 10; 83,3% versus n = 2; 16,7%). Entre os pacientes com concentrações de calcitonina entre 10 e 100 pg/mL e justificativa adequada para a solicitação do exame, nove apresentavam nódulos tireoidianos, três apresentavam CMT, um apresentava feocromocitoma e, em um caso, o exame foi realizado como marcador tumoral durante a investigação de uma neoplasia de sítio primário indeterminado. Nessa faixa de concentração hormonal, o motivo para a solicitação do exame não foi informado em dez casos, e a justificativa foi pancreatite em um caso. Nenhum caso com diagnóstico final de CMT apresentou justificativa inadequada ou não informada para a solicitação do exame (Tabela 3).

Cada dosagem de calcitonina custou USD 2,92, totalizando USD 4.242,76 para as 1.453 dosagens realizadas no período. Desse total, USD 2.254,24 foram gastos com dosagens que apresentavam justificativa adequada, USD 78,84 com dosagens que apresentavam justificativa inadequada e USD 338,72 com dosagens realizadas em pacientes cujo motivo para a solicitação do exame não foi informado (116 casos; 12,7%). Além disso, foram gastos USD 1.973,92 com as 676 dosagens solicitadas devido à presença de nódulo tireoidiano.

Considerando que quatro desses pacientes receberam diagnóstico final de CMT e apresentaram calcitonina detectável, poder-se-ia estimar que o custo da triagem por dosagem de calcitonina por caso identificado foi de USD 493,48. Entretanto, um desses quatro pacientes apresentou concentração >2.000,0 pg/mL, outro apresentou concentração de 78,3 pg/mL e dois apresentaram calcitonina detectável, mas em concentrações <10 pg/mL. Portanto, os resultados de dois casos não levantariam suspeita de CMT, enquanto as concentrações observadas nos outros dois casos aumentariam a suspeita da presença da doença. Assim, o custo estimado do diagnóstico em cada um desses dois últimos casos seria de USD 986,96.

 

Tabela 1

Características gerais dos pacientes e comparação de acordo com a presença de calcitonina detectável ou indetectável.

Parâmetro		Calcitonina		Valor de p‡
	Total	Detectável	Indetectável
Casos#	915 (100)	158 (17,3)	757 (82,7)	<0,0001╗
Idade (anos)*	53,93 ± 17,90	52,94 ± 19,58	54,14 ± 17,53	0,4450†
Sexo feminino#	765 (83,6)	86 (54,4)	679 (89,7)	<0,0001π
Cor da pele branca autodeclarada#	831 (94,6)	139 (93,3)	692 (94,9)	0,1635 π
Justificativa para a solicitação do exame				Comparação não possível
Nódulo tireoidiano#	676 (73,9)	86 (54,5)	590 (77,9)
Não informada#	116 (12,7)	34 (21,5)	82 (10,8)
Carcinoma medular da tireoide (diagnóstico confirmado ou suspeito)#	15 (1,6)	10 (6,3)	5 (0,7)
História familiar de carcinoma medular da tireoide#	12 (1,3)	2 (1,3)	10 (1,3)
Diagnóstico final de carcinoma medular da tireoide#	19 (2,1)	14 (8,9)	5 (0,7)	<0,0001π
Calcitonina categorizada				<0,0001π
< 10 pg/mL#	880 (96,2)	123 (77,8)	757 (100,0)
10–20 pg/mL#	14 (1,5)	14 (8,9)	0
20–100 pg/mL#	9 (1,0)	9 (5,7)	0
> 100 pg/mL#	12 (1,3)	12 (7,6)	0
Calcitonina (pg/mL)**	4,1 (2,0; 527,0)	4,1 (2,0; 527,0)	–	–

^‡Comparação entre os casos com calcitonina detectável e indetectável; ^╗Teste de proporções; ^#Número (% – porcentagem); *Média ± desvio-padrão; ** Mediana (mínimo; máximo); ^†Teste t de Student; ^πTeste do qui-quadrado; valores de p < 0,05 indicam significância estatística; pg/mL: picogramas por mililitro.

Tabela 2

Características dos pacientes com e sem diagnóstico final de carcinoma medular da tireoide.

Parâmetro	Carcinoma medular da tireoide		Valor de p╬
	Sem	Com
Casos#	896 (98,0)	19 (2,0)	<0,0001╗
Idade (anos)*	54,00 ± 17,95	50,97 ± 15,51	0,4663†
Sexo feminino#	753 (84,0)	12 (63,2)	0,0150 π
Cor da pele branca autodeclarada#	813 (94,5)	18 (100,0)	0,7917 π
Justificativa para a solicitação do exame			Comparação não possível
Nódulo tireoidiano#	672 (75,0)	4 (21,0)
Não informada#	116 (13,0)	0
Carcinoma medular da tireoide (diagnóstico confirmado ou suspeito)#	0	15 (79,0)
História familiar de carcinoma medular da tireoide#	12 (1,3)	0
Calcitonina (pg/mL)**	3,7 (1,28; 454,0)	50,8 (6,3; 527,0)	<0,0001 ╕
Calcitonina categorizada			<0,0001 π
<10 pg/mL#	872 (97,3)	8 (42,1)
10–20 pg/mL#	14 (1,7)	0
20–100 pg/mL#	7 (0,7)	3 (15,8)
>100 pg/mL#	3 (0,3)	8 (42,1)

^╬Comparação entre os casos com e sem CMT; ^╗Teste de proporções; ^#Número (% – porcentagem); *Média ± desvio-padrão; ^†Teste t de Student; ^πTeste do qui-quadrado; ** Mediana; ^╕Modelo linear generalizado com distribuição gama; valores de p < 0,05 indicam significância estatística; pg/mL: picogramas por mililitro.

Tabela 3

Características dos pacientes de acordo com a adequação da justificativa para a solicitação da dosagem de calcitonina sérica.

Parâmetro	Justificativa		Valor de p*
	Adequada	Inadequada/ Não informada
Casos#	772 (84,4)	143 (15,6)	<0,0001╗
Calcitonina detectável#	115 (14,9)	43 (30,1)	<0,0001 π
Calcitonina (pg/mL)**	3,90 (2,0; 527,0)	4,65 (2,1; 454,0)	0,2466 ╕
Calcitonina categorizada			<0,0001 π
<10 pg/mL#	749 (97,0)	131 (91,6)
10–20 pg/mL#	5 (0,7)	9 (6,3)
20–100 pg/mL#	8 (1,0)	1 (0,7)
>100 pg/mL#	10 (1,3)	2 (1,4)
Diagnóstico final de carcinoma medular da tireoide#	19 (2,5)	0 (0,0)	–

^*Comparação entre os casos com solicitação adequada e aqueles com solicitação inadequada ou não informada; ^#Número (% – porcentagem); ** Mediana (mínimo; máximo); ^╗ Teste de proporções; ^π Teste do qui-quadrado; ^╕Modelo linear generalizado com distribuição gama; Valores de p < 0,05 indicam significância estatística; pg/mL: picogramas por mililitro.

 

DISCUSSÃO

 

Este estudo avaliou aspectos relacionados às solicitações de dosagem de calcitonina sérica em um hospital terciário especializado no tratamento de pacientes com câncer de tireoide, entre 2008 e 2017. Embora o objetivo principal tenha sido avaliar a adequação das solicitações do exame, outras informações relevantes também foram obtidas. Durante o período analisado, foram realizadas 1.453 dosagens de calcitonina em 915 pacientes, sendo os valores indetectáveis na maioria dos exames.

Entre os 896 pacientes sem CMT, quase 84% (n = 757) apresentaram calcitonina indetectável (<2,0 pg/mL), enquanto 97% (n = 872) apresentaram concentrações <10,0 pg/mL. Essas porcentagens foram superiores às relatadas por Hauache et al.,⁽¹⁸⁾ que analisaram as concentrações basais de calcitonina em 1.124 indivíduos saudáveis e encontraram níveis <2 pg/mL em 68,5% (n = 771) e <5 pg/mL em 87,5% (n = 986) dos casos. Provavelmente, a principal razão para essa diferença foi o fato de nossa amostra ter sido constituída por uma população clínica previamente selecionada, com diferentes condições e comorbidades. É importante destacar que a categoria “indetectável” é mais relevante no acompanhamento pós-operatório de pacientes com CMT. Na avaliação de pacientes com doenças benignas, como aqueles com nódulos tireoidianos, concentrações indetectáveis apresentam o mesmo significado clínico que valores situados dentro do intervalo de referência.

Conforme esperado, entre todos os pacientes submetidos à dosagem de calcitonina no serviço, poucos receberam diagnóstico final de CMT (n = 19; 2%). De fato, esse tumor é raro e representa menos de 10% de todas as neoplasias da tireoide. A maioria dos casos de CMT (n = 14; aproximadamente 74%) apresentou calcitonina detectável, o que reforça a importante associação entre a calcitonina sérica e esse tipo de neoplasia. De fato, as concentrações hormonais têm sido associadas ao diagnóstico, ao tamanho do tumor e ao prognóstico dos pacientes.⁽¹⁹⁾ 

Neste estudo, embora os pacientes com CMT e calcitonina sérica detectável tenham apresentado ampla variação das concentrações hormonais, de 6,3 a 527 pg/mL, um paciente apresentou concentração superior ao limite máximo de mensuração do ensaio (>2.000 pg/mL). Oito pacientes (42%) apresentaram concentrações >100 pg/mL, valor sugestivo de elevada probabilidade de CMT. Por outro lado, oito pacientes com CMT (42%) apresentaram valores <10 pg/mL, sugestivos de menor probabilidade do tumor. Entretanto, é importante ressaltar que, em muitos pacientes com CMT, a dosagem de calcitonina foi solicitada para o acompanhamento de casos já submetidos à cirurgia e com a doença controlada. Assim, a presença ou ausência de remissão da doença provavelmente influenciou as concentrações hormonais.

Nos pacientes sem CMT, as concentrações de calcitonina também apresentaram ampla variação, de 1,28 a 454 pg/mL, sendo o valor máximo compatível com níveis observados em casos de CMT metastático. Contudo, esse resultado correspondeu, de fato, a um erro laboratorial. Infelizmente, o delineamento retrospectivo do estudo impossibilitou a determinação da causa desse erro. Fatores como a instabilidade do hormônio e sua meia-vida bifásica, bem como a presença de substâncias interferentes no soro, incluindo anticorpos heterófilos e macrocalcitonina, têm sido associados a resultados falsos.⁽²⁰⁾

Apesar da ampla variação nas concentrações hormonais, os valores medianos de calcitonina foram indiscutivelmente mais elevados nos pacientes com CMT do que naqueles sem a doença (50,8 pg/mL versus 3,7 pg/mL). O valor de corte da calcitonina para o diagnóstico de CMT ainda representa um problema na prática clínica. Kwon et al.⁽²¹⁾ relataram que concentrações basais >65 pg/mL indicariam CMT macroscópico, enquanto Allelein et al.⁽²²⁾ observaram que os limites mais acurados para a identificação de CMT seriam ≥46 pg/mL para homens e ≥35 pg/mL para mulheres. Entretanto, a acurácia desses valores de corte em pacientes do sexo feminino foi considerada muito inferior à observada em pacientes do sexo masculino.⁽²²⁾

Além de sua utilização no diagnóstico, as concentrações de calcitonina têm sido associadas ao tamanho do CMT. Nesse sentido, Kwon et al.⁽²¹⁾ observaram que concentrações <65 pg/mL não excluiriam a presença de CMT de pequeno volume ou de hiperplasia de células C (HCC), uma alteração pré-maligna. De acordo com a Sociedade Alemã de Endocrinologia,⁽²³⁾ os melhores valores de corte para diferenciar o micro-CMT (microcarcinoma medular da tireoide) da HCC, bem como de outras elevações inespecíficas da calcitonina, seriam 30 pg/mL para mulheres e 60 pg/mL para homens, utilizando-se imunoensaio quimioluminescente com sensibilidade de 0,5 pg/mL. Assim, na Alemanha, recomenda-se a tireoidectomia para pacientes com nódulos tireoidianos e concentrações séricas de calcitonina superiores a esses valores.⁽²³⁾ 

Além da associação entre as concentrações pré-operatórias de calcitonina e o tamanho tumoral, um índice de secreção de calcitonina, definido como a razão entre a concentração sérica de calcitonina e o tamanho do nódulo, >30 ng/mL/mm pode estar associado a maior risco de metástases linfonodais precoces.⁽²⁴⁾ Não foi possível estratificar os casos com concentrações entre 30 e 40 pg/mL devido ao número insuficiente de pacientes nessa categoria. Curiosamente, a porcentagem de pacientes com CMT e calcitonina indetectável não foi desprezível (n = 5; 26%). Evidentemente, muitos desses valores podem estar relacionados ao acompanhamento de pacientes já operados e em remissão. Entretanto, deve-se enfatizar que a calcitonina nem sempre representa um bom marcador tumoral.

Neste estudo, por exemplo, entre os quatro casos de CMT nos quais a dosagem pré-operatória de calcitonina foi indicada em razão da presença de nódulo tireoidiano, dois apresentaram níveis detectáveis do hormônio, porém com valores <10 pg/mL. De fato, a concentração basal de calcitonina pode não apresentar boa sensibilidade para o rastreamento diagnóstico de pacientes com CMT que ainda não apresentam tumor palpável, pois as concentrações podem permanecer normais na fase inicial da neoplasia.⁽²⁵⁾ Além disso, mesmo tumores metastáticos e tumores com imuno-histoquímica positiva para calcitonina podem apresentar níveis séricos indetectáveis do hormônio. Aparentemente, alguns casos de CMT secretam quantidades muito pequenas de calcitonina, dificultando o diagnóstico e o acompanhamento do tumor.⁽²⁶⁾

Nesses casos, o acompanhamento pós-operatório deve incluir exames de imagem periódicos, pois esses pacientes podem apresentar CMT pouco diferenciado. Esses tumores estão associados a maior risco de morte relacionada à doença e exigem uma estratégia de acompanhamento mais intensiva. Outros marcadores tumorais também podem ser úteis.⁽²⁷⁾ Entretanto, infelizmente, a sensibilidade da dosagem de CEA e cromogranina A, por exemplo, é ainda menor do que a da calcitonina, e seus valores podem permanecer dentro dos intervalos de referência mesmo em pacientes com CMT metastático avançado.⁽²⁸⁾ Uma revisão guarda-chuva recente concluiu que as demais ferramentas disponíveis para o diagnóstico do CMT apresentam desempenho inferior ao da dosagem de calcitonina.⁽²⁹⁾ Portanto, são necessários estudos adicionais para definir melhor as opções para o diagnóstico e o acompanhamento do CMT não secretor de calcitonina.⁽³⁰⁾

Quanto ao principal objetivo deste estudo, a maioria dos casos (n = 772; 84%) apresentou justificativa adequada para a solicitação da dosagem de calcitonina sérica. Evidentemente, essa porcentagem foi influenciada pelas situações consideradas apropriadas para a indicação do exame, sendo a mais frequente a presença de nódulo tireoidiano (n = 676; quase 74% dos casos). Embora a dosagem de calcitonina sérica seja considerada mais sensível do que a PAAF e a US para o diagnóstico de CMT, a questão do uso indiscriminado dessa dosagem na avaliação de nódulos tireoidianos ainda é controversa.^(1-3) Neste estudo, considerando a potencial agressividade do tumor, o risco de diagnóstico tardio e a utilidade das concentrações hormonais na avaliação da doença nodular, mesmo em pacientes sem suspeita clínica ou citológica de CMT,⁽³¹⁾ a presença de nódulos suspeitos de neoplasia foi considerada justificativa adequada para a solicitação do exame. Quatro desses pacientes (0,6%) receberam diagnóstico final de CMT, dos quais dois apresentaram concentrações elevadas de calcitonina que alertaram os médicos para o diagnóstico.

Apesar da elevada porcentagem de solicitações adequadamente justificadas, os motivos para a coleta não foram informados ou foram considerados inadequados em 15,6% (n = 143) dos pacientes, como nos casos de investigação ou acompanhamento de insuficiência cardíaca, pancreatite, hipotireoidismo e neoplasia endócrina múltipla tipo 1, ou quando o exame foi incluído como componente da avaliação do perfil de cálcio. É importante destacar que, embora aproximadamente 30% (n = 43) desses casos tenham apresentado calcitonina detectável, muitos desses resultados encontravam-se dentro do intervalo de referência do ensaio (<18,2 pg/mL para homens e <11,5 pg/mL para mulheres). Entretanto, concentrações elevadas de calcitonina foram observadas em alguns desses casos, atingindo níveis séricos >100 pg/mL. Nenhum desses pacientes recebeu diagnóstico de CMT.

Portanto, é fundamental enfatizar que a investigação laboratorial adequada dos pacientes deve ser precedida por anamnese detalhada e exame físico, com a elaboração de hipóteses diagnósticas pertinentes para orientar a solicitação dos exames. Também é importante ressaltar que a indicação adequada da dosagem de calcitonina sérica pode resultar no diagnóstico precoce de CMT, enquanto uma solicitação inadequada pode expor os pacientes a intervenções desnecessárias. Isso ocorre porque o exame pode apresentar resultados falso-positivos, em decorrência de interferências laboratoriais ou de outras causas de hipercalcitoninemia,⁽²⁾  levando a diagnósticos e condutas incorretos, com possíveis impactos emocionais, pessoais e financeiros.

Nesse sentido, é fundamental destacar que a presença de hipercalcitoninemia não é patognomônica de CMT. Condições que podem resultar na elevação do hormônio, como hipergastrinemia, hipercalcemia, insuficiência renal, uso de omeprazol e betabloqueadores, tumores neuroendócrinos não tireoidianos e infecções bacterianas, devem sempre ser consideradas. Em casos duvidosos, particularmente quando as concentrações de calcitonina são <100 pg/mL, alguns autores recomendam a realização do teste de estímulo com pentagastrina ou gluconato de cálcio.^(2,7)

Além dos aspectos mencionados anteriormente, outro fator a ser considerado é o custo financeiro dos exames. Um estudo norte-americano realizado para determinar a relação custo-efetividade do rastreamento rotineiro com calcitonina em adultos com nódulos tireoidianos concluiu que o procedimento apresentou um perfil de custo-efetividade comparável ao da dosagem do hormônio estimulante da tireoide (TSH), da colonoscopia e da mamografia.⁽¹²⁾

Nesse contexto, o custo total das dosagens de calcitonina com justificativas consideradas adequadas neste estudo foi de USD 2.254,24. Desse montante, USD 1.973,92 foram gastos em exames solicitados devido à presença de nódulo tireoidiano. Considerando os dois casos nos quais os resultados alertaram os médicos para a possibilidade de CMT, o custo estimado foi de USD 986,96 por caso em que a dosagem de calcitonina levantou suspeita de CMT.

Para contextualizar os possíveis custos associados ao diagnóstico tardio, um estudo realizado na Alemanha, em 2014, avaliou os custos do tratamento do CMT avançado e verificou que o custo médio total estimado por paciente foi de € 760 por mês e € 9.248 por ano. Considerando um tempo médio de sobrevida de 36,7 meses, o custo estimado ao longo da vida foi de € 28.283.⁽³²⁾ Utilizando uma taxa de câmbio euro/dólar de 1,16, o custo ao longo da vida por paciente corresponderia a USD 32.808,28.

Em contrapartida, em nosso estudo, o custo total das dosagens de calcitonina com justificativas inadequadas ou não informadas foi de USD 417,56, valor que poderia ter sido utilizado em exames de rastreamento de outras doenças. Por exemplo, no laboratório estudado e durante o período de coleta dos dados, esse valor permitiria a realização de 95 dosagens do antígeno prostático específico (PSA), 69 mamografias ou 846 dosagens de glicemia.

Este estudo apresenta limitações. Devido ao seu delineamento retrospectivo, não foi possível determinar, em todos os casos, se havia indicação de investigação adicional de CMT. Outra limitação foi a ausência de uma análise de custo-efetividade, que teria sido apropriada para este tipo de estudo. Além disso, não há consenso quanto a considerar a presença de nódulos tireoidianos suspeitos de malignidade uma justificativa adequada para a solicitação da dosagem pré-operatória de calcitonina.

Apesar dessas limitações, um dos méritos deste estudo foi avaliar as justificativas apresentadas para as solicitações de dosagem de calcitonina sérica em um hospital terciário especializado no tratamento do câncer de tireoide. Embora a maioria dos exames tenha apresentado resultados indetectáveis, aproximadamente 17% (n = 158) dos pacientes apresentaram níveis detectáveis de calcitonina. Curiosamente, as justificativas para a solicitação do exame variaram consideravelmente, desde motivos claramente adequados, como o diagnóstico de CMT, até motivos inesperados, como insuficiência cardíaca descompensada.

Assim, os achados deste estudo ressaltam a necessidade de padronizar a solicitação da dosagem de calcitonina. Como o exame estava disponível e acessível a estudantes de medicina, residentes e médicos de todas as especialidades, podia ser solicitado segundo critérios individuais. De modo preocupante, níveis detectáveis de calcitonina foram mais frequentes entre os casos com justificativas inadequadas ou não informadas do que entre aqueles com justificativas adequadas. Alguns desses casos apresentaram, inclusive, concentrações elevadas de calcitonina que poderiam levantar suspeita de CMT.

 

CONCLUSÃO

 

Este estudo demonstrou que uma proporção considerável das solicitações de dosagem de calcitonina sérica foi inadequadamente justificada ou não apresentou justificativa. Observou-se maior prevalência de níveis detectáveis do hormônio nesses casos e entre os pacientes com CMT. Portanto, os serviços de saúde devem estabelecer protocolos específicos para a solicitação do exame, a fim de evitar as consequências negativas de investigações desnecessárias e de resultados falso-positivos.

 

AGRADECIMENTO

 

Os autores agradecem a Eloisa Elena Paschoalinotte, do Escritório de Apoio à Pesquisa (EAP) da Faculdade de Medicina de Botucatu – Unesp, pela realização da análise estatística.

 

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Correspondência

Gláucia Maria Ferreira da Silva Mazeto

E-mail: [email protected]